一国超6万人感染，300人死亡！广东疾控：已出现多例输入型病例

财联社综合多家媒体报道，近日登革热在多国高发流行，全球疫情防控又迎来新挑战。其中，作为全世界人口密度最高的国家之一，孟加拉国正在遭遇登革热疫情大规模暴发，超6万人感染、超300人死亡，这一数据创出本世纪内新高。

国内方面，今年以来，广州已经出现多例输入型登革热患者。广东疾控中心提醒，广东省已进入登革热流行季。感染了登革热症状会很严重吗？哪些人群需要重点关注？快来了解一下。

海外：多国暴发登革热，孟加拉国今年死亡超300例

8月8日，据媒体援引塔斯社报道，孟加拉国卫生部于7日在官网上发布消息称，截至当地时间8月7日，该国今年已累计报告登革热确诊病例66700例，死亡病例313例，这一数字创下了2000年以来的最高纪录。该国卫生部称，今年的登革热疫情严重程度非比寻常。

另外，据路透社报道，超过3.2万例感染病例都发生在孟加拉国首都达卡，这导致首都区的医疗资源非常紧缺。

业内专家表示，孟加拉国夏季极大的降雨量导致了洪水泛滥，为蚊虫的繁殖创造了有利条件，而医疗资源不足以及超高的人口密度都导致登革热疫情进一步大规模蔓延。专家预测，孟加拉国登革热的感染人数仍将快速上升，并在今年9月达到峰值，届时这一数字将“大得可怕”。

另据央视新闻此前报道，哥伦比亚卫生部当地时间7月28日表示，在该国第三大城市卡利，持续高温天气造成因蚊虫叮咬引发的传染病高发。过去10天，该市新增登革热病例高达500余例，而今年上半年，该市累计登革热病例为2900例。

泰国卫生部次长欧帕7月26日通报，该国登革热病例仍在不断增加，今年年初以来，全国已出现41例死亡病例，其中15岁以下的儿童12例，15岁以上的人群29例。

当地时间7月18日，据当地媒体援引危地马拉卫生部的消息，与去年同期相比，危地马拉今年前6个月的登革热病例增加了75%，目前已确诊4923例病例，其中5人死亡，45个城市的传播风险级别被列为“极高”。在该国病例较为集中的奇基穆拉省，不少居民表示“情况已经失控”。

国内：广东进入登革热流行季

国内方面，据广东省疾病预防控制中心官方微信近日消息，今年以来，广州已经出现多例输入型登革热患者。广东疾控中心提醒，广东省已进入登革热流行季。

据了解，登革热主要是通过伊蚊叮咬传播的，而且伊蚊在广东省广泛存在，因此，居民在国外或省外登革热流行区感染后返粤，如不注意防蚊，会在居住的社区内引起登革热传播。

感染了登革热症状会很严重吗？

登革热患者在发病时会有剧烈的肌肉关节疼痛，因此又被称为“断骨热”。典型症状如下：

● 热：登革热的首发症状多为突然高热，可伴畏寒，24h内体温可达40℃。通常持续3~7天可降至正常。

● 痛：感到头痛、眼眶痛、全身肌肉与骨关节痛，全身乏力。

● 红：可能出现面、颈、胸部潮红，甚至出现眼结膜充血、浅表淋巴结肿大、牙龈等无端出血等。

● 疹：皮疹分布于四肢躯干或头面部，为充血性皮疹或点状出血疹。

● 其他：可出现不同程度的出血现象，如皮下或粘膜出血、注射部位淤点淤斑、牙龈出血、鼻衄等。还可能出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道症状。

登革热治疗尚无特效的抗病毒药物，早发现，早诊断，及早采取有效对症治疗，绝大多数患者会康复。

仅极少数患者会发展为重症，表现为严重出血、休克、多器官衰竭等，甚至会死亡。

但是大家也不用太过担心，大多数人感染登革热后症状会很轻甚至无症状。

重点关注人群

以下的人群如出现发热等不适，需注意及早就诊，避免发展为登革热重症病例：

● 老人、婴幼儿和孕妇；

● 伴有糖尿病、高血压、冠心病、消化性溃疡、哮喘、慢性肾脏疾病及慢性肝病等基础疾病者；

● 伴有免疫缺陷病者。

关于登革热疫苗

登革热病毒目前是有上市预防性疫苗的，即赛诺菲巴斯德公司开发的全球唯一一个上市登革热疫苗Dengvaxia®（CYD-TDV），于2015年12月获得许可，现已被20个国家的监管机构批准。

登革热疫苗Dengvaxia®（CYD-TDV）

2017年11月，公布了在疫苗接种时通过回顾性分析确定血清状况的补充分析结果。分析显示，与未接种疫苗的参试者相比，在第一次接种疫苗时被视为血清阴性的试验参与者感染较严重登革热和因感染登革热而住院的风险较高。

因此，疫苗的使用对象是生活在登革热流行地区、年龄在9至45岁之间、以前至少有1次登革热病毒感染记录的人。

2015年上市时，这款疫苗的受试者范围可比现在的限制少太多，而后来根据三期临床试验持续的每年跟踪结果所限制的疫苗使用范围，也直接将这款“重磅产品”打入冷宫。

菲律宾反赛诺菲登革热疫苗抗议活动

下面我们就来看看登革热疫苗Dengvaxia®（CYD-TDV）的疫苗设计和临床三期数据，也借此想告诉大家，疫苗研发远没有想象中那么容易，2020年一年开发出新冠疫苗，it's really lucky for us.

CYD-TDV疫苗全称是"Chimeric Yellow fever-Dengue, Tetravalent Dengue Vaccine"，从名称就可以看出，这是一个黄热病毒和登革热病毒嵌合设计的减毒活疫苗，其设计原理如下图所示。

简单来说，登革热病毒和黄热病毒的病毒基因组结构类似，其中 prM-E 是主要的抗原蛋白，将四个登革热病毒血清型的 prM-E 抗原基因分别替换黄热病毒疫苗毒株 YF17D 相对应的基因位置，构建四个以黄热病毒基因组骨架为基础，嵌合了登革热病毒 prM-E 抗原蛋白在表面的4个嵌合病毒，再利用成熟的黄热病毒减毒活疫苗制备工艺体系制备出四价登革热病毒减毒活疫苗CYD-TDV。

Dengvaxia®（CYD-TDV）疫苗设计

2011年，赛诺菲巴斯德分别在亚太地区和拉美地区分别开展了两个极具代表性的关键大规模III期临床试验（下表），其主要临床终点是完成三针免疫后28天内对登革热病毒感染（virologically confirmed dengue，VCD）的保护率[2,3]。

揭盲后分析的临床III期结果也还是非常令人鼓舞的，虽然两个临床中心分析后，疫苗针对DENV-2的保护率都偏低，低于50%，但整体保护率还是可以接受的。因此，这款疫苗也毫无悬念地很快获得监管上市批准。

但是，对于登革热病毒疫苗研发来说，最大的挑战还在于ADE的存在，即抗体依赖性疾病增强反应。

也正是可能因为登革热病毒ADE的现象显著，当初直接开发四价疫苗的原因就希望可以同时诱导相对平衡的针对四种血清型病毒的抗体反应，从而无论后期感染哪个型别，都可以以保护为主而避免增强感染副作用。

但从保护率的分布也可以明显看出，疫苗对四种血清型的保护其实是不那么均衡的。

对于ADE的作用过程，我觉得这句话可以很好地概括：DENV is believed to primarily infect cells of the DC/macrophage/monocyte lineage via receptor-mediated endocytosis and/or enhanced uptake via antibody–virus complexes attached to Fc-gamma receptors (FcγR).

病毒首先通过受体感染单核系细胞，比如DC细胞表面就有病毒受体DC-SIGN，这一步和别的病毒没什么两样；但病毒还能通过结合抗体，而抗体结合单核系细胞表面的抗体Fc端受体进一步被细胞吞噬，从而相当于有直接和间接两种感染方式。

其间接感染的途径，原本是机体通过抗体低于外界入侵的一种方式：抗体Fab端结合病毒后，通过另一端Fc结合细胞（如吞噬细胞 ，Phagocyte）表面的Fc受体，激活细胞吞噬抗体-病毒复合物。

只不过登革热病毒、寨卡病毒等，可以在吞噬后在胞内释放，并进一步感染这些免疫细胞。而至于登革热病毒为什么能顺利从吞噬过程中释放感染细胞的机制，目前还不算特别清楚。

其实有很多别的病毒也或多或少有一些ADE作用，但都不如登革热病毒明显，可能一方面登革热病毒的宿主细胞本身包含了这类具有很多FcR受体的细胞类型，因此一旦在胞内释放后可以迅速增殖；

另一方面，登革热病毒或一些黄病毒类，本身有一些机制，可以抑制吞噬后的进一步途径，而这种机制在别的病毒类别中作用并不那么显著，比如激活FcR抑制性受体LILRB1，导致下游ISG通路的抑制，从而有利于病毒的复制[4]。

也可能正是由于ADE的存在，在免疫了疫苗的人群体内，就会存在针对登革热病毒的抗体，而这种抗体很可能在后续感染时，说不定就会起到反作用，以至于帮助病毒建立感染。尤其是随着疫苗接种后时间推移，机体内抗体的量越来越低，抗体起到的中和作用就未必能起到决定性的作用。

这也很好理解，首先疫苗诱导的针对登革热病毒的总抗体中，不是所有的抗体都具有中和作用，绝大部分抗体是只结合不中和。总抗体和中和抗体的比例由于其检测方法不一致，因此不能很好地定量比较，但总之是一个包含关系。

而上述ADE的途径只需要能结合就行，假如中和抗体只占总抗体的1%，在疫苗免疫后初期，由于总抗体量还很多，因此中和抗体的绝对量也很多，此时抗体主要是中和性作用，保护机体免受感染；但后期总抗体量逐渐下降，以至于中和抗体的量也更少，此时ADE的作用可能就更明显。

因此，2015年，虽然Dengvaxia®（CYD-TDV）疫苗已经获批上市，但临床试验跟踪也一直需要进行，以便进一步收集更多疫苗相关保护性数据。截至2021年发表的文献，已经持续获得大部分受试者免疫后6年的跟踪数据。

临床试验跟踪收集安全性数据设计

在2015年发表第三年数据时，实际上已经显示出一定的趋势[5]，以三期临床CYD14跟踪数据为例：

从上表可以看出，免疫后三年，9岁以上和以下人群保护率出现了明显的分化，9岁以上人群总体保护率还能保持在50%以上，和免疫后28天相差不大；但9岁以下人群疫苗保护率显著下降，总体有效率低于50%；

此外，在所有人群中，通过回溯疫苗接种前受试者是否曾既往感染过登革热病毒，将受试者进一步分组为接种前阴性和阳性的组别，数据也显示，对于疫苗接种前原本是阴性的人群，即既往未感染过登革热病毒的受试者，尤其是9岁以下，保护率已经掉到14.4%，因此疫苗的接种获益消失。

在第四年的数据总结中，这种趋势得到进一步验证和拉大（下图）。

途中的风险指数指的是疫苗免疫组年年感染发生率/安慰剂组年感染发生率，因此风险指数越小，说明接种疫苗是获益越多的；如果接近1.0，说明疫苗接种无获益，和安慰剂组感染发生率差不多；如果大于1.0，则说明疫苗接种可能带来增强感染的风险。

从下图中可以看出，仅有9岁以上接种前既往感染阳性的受试者群体，还能保持相对较低的风险指数。

因此，WHO也根据持续获得的跟踪数据，及时对上市的登革热疫苗使用范围进行了建议。

J L Arredondo-García, … CYD-TDV Dengue Vaccine Study Group. CMI, 2018.

到第六年，趋势就更加显著了（↓）：

Rémi Forrat, … Fernando Noriega. Clin Infect Dis. 2021.

Rémi Forrat, … Fernando Noriega. Clin Infect Dis. 2021.

当然，整个Dengvaxia®（CYD-TDV）疫苗的临床数据中，还能挖掘出更多，对后续疫苗开发更有指导性意义的数据，也正是这些关键临床数据的积累，让我们离成功的疫苗可能才会更近一步。

比如，在针对四种血清型登革热病毒的疫苗有效性评估中，DENV-2似乎总是靠后，而DENV-4总是靠前，这说明在后续的疫苗设计中，似乎可以增加DENV-2的抗原含量，或者想办法利用DENV-4的优势去弥补DENV-2可能的劣势。

于是，在后续的登革热疫苗研发中，就有了下面两种"升级版"疫苗设计策略：

日本制药企业Takeda公司开发的"TAK-003"：

TAK-003

美国NIAID研究所、巴西布坦坦研究所和台湾高端疫苗公司联合开发的"TV003/TV005"：

TV003/TV005

目前，TAK-003疫苗在2016年开展了其大规模临床III期研究（NCT02747927），试验在亚洲和拉丁美洲多个国家和地区总共招募了20,099名受试者，4-16岁，按2:1分组比例分别接种疫苗和安慰剂。

和此前赛诺菲巴斯德开发的疫苗接种有所不同，TAK-003通过皮下免疫总共只免疫2次，间隔3个月时间。（在回溯赛诺菲疫苗数据时，发现其两针和三针免疫抗体水平相差不大）。

TAK-003的三期临床结果也有很多非常有意思的数据[6]，也同时回答了很多此前困扰的科学问题，我们一一分析：

首先，有效率上，在两针接种完成后30天内分析病毒感染，总体有效率结果显示如下表。如果全部合在一起分析，总体有效率可达73.3%，比赛诺菲巴斯德Dengvaxia®（CYD-TDV）疫苗的56.5%-60.8%总体有效率高一些；

其次，既往感染阴性和阳性群体的有效率仍旧有所差异，疫苗针对既往感染阳性的受试者有效率依旧高约10个百分点；

由于TAK-003疫苗四个型别均使用了 DENV-2 的基因组骨架，因此四个型别中，针对DENV-2的有效率明显高于另外三个型别，高达95.1%；

在不同年龄段中，TAK-003疫苗的保护率也同Dengvaxia®（CYD-TDV）疫苗趋势保持一致，即较高年龄段有效率由于较低年龄段；此外，不同试验地区由于流行的病毒血清型比例可能有所差异，但不同地区整体有效率差别并不显著；

由于此前有科学家假设，在非洲地区可能由于黄热病毒（YFV）、乙脑病毒（也叫 日本脑炎病毒，JEV）等的流行，可能对登革热病毒造成交叉保护，导致登革热病毒在非洲地区流行度较低。

在TAK-003的三期临床实验中，也专门分析了此前已免疫过黄热病毒疫苗或乙脑病毒疫苗的受试者，以观察其他黄病毒属疫苗是否可能对登革热病毒疫苗造成一定的加强免疫效果，从而提升疫苗保护率（下表）。

结果显示：黄热病毒疫苗接种与否，与TAK-003有效率无明显相关性；而乙脑病毒疫苗接种过受试者，TAK-003疫苗免疫后有效率显著高于未接种者。

这说明乙脑病毒疫苗可能对登革热病毒存在一定的交叉保护性。但JEV主要在亚太地区流行，似乎并不能解释非洲的情况。

不过值得注意的是，TAK-003持续跟踪临床试验受试者2年的数据也发表了[7]。

其各个组别有效率数据也同样随着时间发生了显著的下降，有的甚至下降了50%不止，尤其是4-5岁低年龄组，总体有效率已经下降至24.5%；更让人担忧的是，在4-5岁年龄组中的既往感染阴性的亚群中，有效率竟然为 “-23.7%”，说明接种TAK-003疫苗非但不能提供保护，反而增加了患病风险；这无疑也为 TAK-003 能否顺利上市增加了很多不确定性。

在面对随时间逐渐下降的保护率，以及在不同亚群中可能出现增强疾病风险的担忧，或许监管部门会要求提供更长时间跟踪的临床数据，以支持疫苗在部分人群中的有限使用吧。

2021年7月份，欧洲药监局 EMA 将Takeda的TAK-003疫苗上市申请由原本的快速审批变更为常规审批流程，这意味着这款疫苗的上市预期至少要推到明年上半年了。

另一款减毒活登革热病毒疫苗TV003/TV005疫苗在2014年和2017年分别开了2个临床II期研究，此外，由巴西布坦坦研究所主导在2015年注册了临床III期试验（NCT02406729）。

TV003和TV005以及其他TV序号的区别在于毒株改造/剂量配比不同，TV005相对TV003而言，增加了疫苗组合中 DENV-2 血清型的含量，以借此希望进一步提升针对 DENV-2的有效率。但临床III期是以 TV003 作为剂量配比选择，目前还未有临床试验结果。

顺带说一句，布坦坦研究所从NIAID技术转移了TV003后在巴西重新生产和TV003同样的疫苗，取名“Butantan-DV”。

Stephen S Whitehead, Development of TV003/TV005, a single dose, highly immunogenic live attenuated dengue vaccine; what makes this vaccine different from the Sanofi-Pasteur CYD™ vaccine? Expert Rev Vaccines, 2016.

在登革热病毒疫苗的研发上，还远谈不上成功。基于改造的减毒活疫苗未来或许将会面临和Dengvaxia一样的窘境，而以preM-E、E80、EDDIII等不同抗原亚单位为主，结合更多更强的佐剂为主的重组亚单位疫苗，正在临床前和临床早期进行积极探索, 比如MSD的V180疫苗，即为DEN-80E亚单位联合ISCOMATRIX佐剂: 10 μg DEN1-80E, 10 μg DEN2-80E, 10 μg DEN3-80E, and 20 μg DEN4-80E。

未来或许更有基于mRNA技术的登革热疫苗进入临床试验。

但登革热病毒疫苗开发的挑战在于，即便是获得临床三期的保护率数据，疫苗离成功依旧还有很大的距离。并且，在面对ADE的挑战下，一款有效的登革热病毒疫苗评价指标，或许不仅仅需要“针对四种血清型平衡的中和抗体反应水平”，还需要其他免疫保护机制。

当一款疫苗的开发可能不仅不能带来获益，甚至会带来患病风险时，其难度是空前的。

参考资料：

1.Dengue control: three-year Indonesia trial shows promising results

2.Maria Rosario Capeding, … the CYD14 Study Group. Lancet, 2014.

3.Luis Villar, … the CYD15 Study Group. NEJM, 2014.

4.Kuan Rong Chan, … Eng Eong Ooi, Leukocyte immunoglobulin-like receptor B1 is critical for antibody-dependent dengue. PNAS, 2014.

5.Sri Rezeki Hadinegoro, … CYD-TDV Dengue Vaccine Working Group. NEJM, 2015.

6.Shibadas Biswal, … TIDES study group. Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in healthy children aged 4-16 years: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 2020.

7.Eduardo López-Medina, … TIDES study group. Efficacy of a dengue vaccine candidate (TAK-003) in healthy children and adolescents two years after vaccination. J Infect Dis, 2020.

撰写 | 预防界综合财联社、生物制品圈

校稿 | Gddra
编审 | Hide / Blue sea

编辑  设计 |  Alice

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