【中西合璧】针刺治疗乳腺癌化疗相关性失眠：一项双盲、随机、对照试验

上海中医药大学附属岳阳医院麻醉科

背景

失眠是化疗期间和化疗后一种很常见的症状，乳腺癌患者发生失眠的风险明显高于其他恶性肿瘤患者。与接受其他癌症治疗（如手术和放疗）的患者相比，接受化疗的患者失眠的发生率更高且程度更严重。超过 1/4 的乳腺癌患者在化疗期间新发失眠，并且比未接受化疗的患者在完成癌症治疗后更可能持续失眠。乳腺癌患者化疗相关性失眠的发生与多种因素有关，主要包括癌症诊治带来的心理压力、化疗的直接影响、体力活动减少、昼夜节律紊乱和躯体认知皮质过度唤醒。失眠不仅会增加精神和身体并发症，还会降低患者完成癌症治疗的意愿并降低生活质量。尽管药物治疗是治疗癌症患者失眠的主要方法，但通常建议短期使用，因为镇静催眠药物通常会引起不良反应，尤其是依赖性和耐药性。认知行为疗法可能对改善乳腺癌女性的睡眠质量有效，但密集的劳动要求和高昂的治疗费用限制了这种非药物疗法的普及。

过去二十年里，针刺在治疗失眠、癌症和癌症相关症状方面越来越受欢迎。许多临床指南都推荐把针刺作为化疗引起副作用的有效选择。已有大量临床试验证明针刺对各种类型的失眠具有良好的疗效。然而，针刺治疗化疗相关失眠的有效性仍有待进一步评估。

发表于2023年4月Breast Cancer Research期刊的一项研究探讨了针刺治疗乳腺癌化疗相关性失眠的疗效和安全性，中西合璧专栏对该文献进行了编译，以飨读者。

方法

参加者

1.1.纳入标准

(i) 18-75 岁女性；

(ii)诊断为 I-IV 期乳腺癌；

(iii)接受或完成化疗不超过 6 个月；

(iv)每周失眠至少3晚，持续时间至少1个月，符合《精神疾病诊断与统计手册》（第五版）中短暂性失眠障碍的诊断标准；

(v)   过去 2 周内，失眠的严重程度至少达到失眠严重指数 (ISI) 10 分。

1.2.排除标准：

(i)其他睡眠障碍（例如，阻塞性睡眠呼吸暂停）、不规律的睡眠模式或轮班工作；

(ii) 严重的听力、视觉或语言缺陷；

(iii) 严重的血液学功能障碍（例如，血红蛋白 < 8 g/dL，血小板计数 < 60,000/μL，中性粒细胞绝对计数 < 1000/μL）；

(iv) 起搏器或其他可能干扰电针的电子植入物；

(v) 过去 3 个月内接受过针刺治疗；

(vi) 过去 3 个月内参加过其他临床试验。

随机化

使用区组随机化（大小为 2/4/6）。基线评估后，参与者以 1:1 的比例随机分配到两组。个体随机化代码密封在按顺序编号的不透明信封中，并在参与者完成基线评估后由针刺医师打开。

盲法和分配隐藏

进行筛选、评估和数据输入、重新输入、分析的调查人员和研究人员对分组不知情，参与者对分配不知情，并在单独的房间内单独进行治疗，避免参与者之间就治疗经验进行交流。眼罩用于在治疗期间阻挡参与者的视线，使她不知道针刺过程。针刺医师不获取参与者的信息，和参与者保持最低限度交流，以避免泄露分组情况。

干预

参与者在研究期间继续进行常规护理和症状治疗，针刺治疗由具有至少 5 年临床实践经验并在研究开始前完成培训的注册中医师 (CMP) 进行。培训工作包括介绍治疗方案、真和假针刺的标准程序以及与参与者的对话技巧。治疗方案是根据神经解剖学机制、CMP 的经验和之前的临床试验制定的。参与者总共接受15 次治疗，其中 12 次在前 6 周内每周两次强化治疗，从7到18周，每4周行1次治疗，共3次治疗以维持治疗效果，19～42周随访。

真针刺疗法

针刺疗法包括电针体穴和耳穴贴压。六个固定穴位（EX-HN1、GV20、GV24、PC6、KI3 和 SP6）用于治疗失眠。根据共病症状选择了另外四个穴位（表 1）。双侧3个耳穴（心穴、神门穴和交感穴）表面进行耳穴贴压。

假针疗法

在经络穴位附近 1-2 厘米处的假点进行假电针。把 Streitberger 的非侵入性可伸缩针压到皮肤上。对于假耳穴指压，选择位于远离内耳区域的耳轮区域（HX7、HX8、HX9）中的 3 个假点，不治疗失眠。

同时使用精神药物

研究期间，精神科医生和全科医生可以酌情开具精神药物。记录服用安眠药（镇静剂、催眠药和抗焦虑药）的参与者比例、剂量和每周使用频率。使用剂量需转换为地西泮当量剂量。通过在2周的持续时间内取平均值获得四个平均剂量：进入前、治疗后 6 周和18 周以及随访结束前。计算安眠药的停药率。

评估

1.1.主要结果

主要结果为治疗6周时ISI评分相对于基线的变化。ISI 是一个包含 7 个项目的自评问卷，在区分癌症患者的失眠严重程度方面具有良好的内部一致性和结构效度。ISI 评分范围为 0 至 28分，评分越高表示失眠越严重，10 分表示亚失眠阈值水平。

1.2.次要结果

次要结果包括睡眠措施、抑郁和焦虑、疲劳和疼痛以及生活质量。运动手表睡眠时间 (Spectrum Plus, Philips Respiron-ics, USA) 和睡眠日记用于记录入睡潜伏期 (SOL)、入睡后醒来时间 (WASO)、总睡眠时间 (TST) 和睡眠效率（SE）。参与者需要记录基线开始和治疗6周后开始的连续7晚的2次治疗效果。匹兹堡睡眠质量指数 (Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI)是一个包含 19 个项目的问卷，用于评估睡眠功能障碍，得分越高表明睡眠质量越差。

抑郁、焦虑的严重程度使用医院焦虑和抑郁量表 (HADS) 进行测量，该量表包含 14 个项目，具有两个分量表，用于评估抑郁和焦虑症状的严重程度。分别使用简明疲劳量表(BFI)和简表疼痛量表(BPI-SF)测量疲劳和疼痛症状。BFI是一个9项自评量表，旨在评估癌症相关疲劳的严重程度和对日常功能的影响，得分越高疲劳程度越高。BPI-SF是一种自我管理的问卷旨在评估过去24小时内的疼痛严重程度和疼痛对日常功能的干扰。使用癌症治疗功能评估-乳腺癌 (FACT-B)测量生活质量， FACT-B是一种包含 37 个项目的自我评估量表，旨在评估乳腺癌患者的多维健康相关生活质量，得分越高表明生活质量越好。在基线、第 3、6、10、14、18、30 和 42 周完成问卷调查。

不良事件

记录研究期间不良事件 (AE)。是否与治疗相关的 AE 由针刺医师确定。严重AE应在事件发生后 24 小时内报告给主要研究者和伦理委员会。

盲法的可信度、期望值、依从性和连续性

使用 4 项、6 点可信度评定量表评估治疗的可信度。使用 4 项 5 点针刺预期量表评估针刺结果的预期。两个量表的更高分数代表更强的信心和更高的治疗期望。通过计算完成治疗的次数来评估依从性。参与者被要求猜测他们在第三次治疗后接受了哪种类型的针刺 。计算 James 和 Bang 的致盲指数以评估致盲的连续性。

统计分析

估计样本量

未搜索到对患有化疗相关失眠症的乳腺癌女性的相关研究。样本量是根据ISI 分数的预期变化估算的，基于先前在原发性失眠的非癌症人群中进行的试验，其中 ISI 评分降低了 2.3 至 5.0，中值为 2.5，合并标准差为 4.7。假设该研究检测到组间 ISI 评分降低 2.5 的差异，显着性水平为 95%，功效为 80%，考虑到20%的脱落率，总共需要138名受试者（69名/组）。

数据分析

在意向治疗人群中进行疗效分析，意向治疗人群定义为完成基线评估的参与者。对于缺失数据，在随机缺失 (MAR) 假设下使用多重插补法。使用模式混合模型测试MAR 假设缺失数据的敏感性，并检查主要结果的的稳健性。主要结果和连续次要结果使用混合效应模型进行比较，该模型根据基线值进行调整，时间、组别以及时间和组别之间的交互作用作为固定效应，个体受试者作为随机效应。

使用卡方检验或 Fisher 精确检验分析分类变量，包括分类基线变量、安眠药停止率和 AE 发生率。t 检验或 Mann–Whitney U 检验用于比较组间的连续变量，包括基线变量、运动手表睡眠时间、睡眠日记记录变量的变化、可信度评分和药物剂量。使用 SPSS 26.0 版（IBM Corporation，Armonk，NY）和 SAS 9.4 版（SAS Inc.）进行统计分析。

结果

参与者特征

共筛选的了415 名患者，有166 名符合条件，但 28 名拒绝参与（图 1）。剩下138 人被随机分配到真针刺组和假针刺组（69 人/组）。真针刺组完成至少12 次治疗的参与者比例为 97.1% (67/69)，假针刺组为 81.2% (56/69)。前 6 周的中止率为 10.9% (15/138)，整个试验的中止率为 16.7% (23/138)。真针刺组的总体中止率明显低于假针刺组[8.7% (6/69) vs. 24.6% (17/69)，P = 0.012]。

人口统计学和基线变量在各组之间无明显差异。所有参与者均为亚洲女性，平均年龄为 52.2 岁。平均 ISI 评分为 17.1分，失眠持续时间为 10.0个月。有 32.6% (45/138)的参与者在入组时服用安眠药。

安眠药的使用情况和停用率

真针刺组在 18-20 周期间的安眠药停用率高于假针刺组（56.5% 对 14.3%，P = 0.011）。安眠药的剂量和每周使用频率在各组之间无显著差异，且两组参与者使用镇静剂、催眠剂、抗焦虑剂的特征相似。

主要结果

42周疗程中，两组ISI 测量的失眠严重程度比基线显著降低（所有 Ps < 0.001），但降低的幅度在任何测量点均无显著差异，包括在 6 周时两组之间有 0.4 的差异(95% CI − 1.8–1.1; P = 0.609)。临界点敏感性移位 ISI 评分分析显示，当ISI 评分从最小值 7 偏移到最大值 28时，随机缺失的非差异不被逆转。在对治疗结局的基线预期值进行校正后，结果未显示偏差。

次要结果

表 3 总结了次要结果。组内比较显示，两组在睡眠质量、入睡后醒来时间、焦虑、抑郁、疲劳、疼痛和生活质量方面均较基线有显著改善。6 周时，真针刺组在提高总睡眠时间(P<0.001)、运动手表睡眠时间(P=0.049)、睡眠日记效率(P=0.005)等方面明显优于假手术对照组。在整个研究中，两组之间 PSQI 的变化没有差异。真针刺组在降低 10 周时 HADS 测量的焦虑严重程度 (P = 0.016) 和 42 周时的焦虑和抑郁 (P ≤ 0.001) 以及提高 FACT-B 测量质量方面的效果明显优于假对照组14 周 (P = 0.024) 和 42 周 (P < 0.001)。

不良事件

治疗相关的不良反应较轻。针刺组报告了两个非治疗相关的严重 AE（肺炎）。在针刺组中观察到的最常见的 AE 是瘀伤 [13.0% (6/69)]。4 名接受假针刺治疗的参与者报告了耳廓皮肤过敏反应。没有参与者因 AE 退出实验。

结论

真针刺组在改善乳腺癌女性化疗相关性失眠的入睡潜伏期、总睡眠时间和睡眠效率方面比假针刺组产生了更好的结果，但在降低失眠严重程度方面没有显著差异。真针刺组在改善焦虑、抑郁和生活质量方面具有显著的效果，参与者表现出更高的安眠药停用率。针刺疗法可被视为化疗相关失眠的有效选择，减少甚至取代乳腺癌患者安眠药减量的方法。

中西合璧述评：

针刺治疗癌症相关失眠的效果，已经提出了几种可能的机制。首先，针刺可以调节与睡眠调节相关的脑神经递质，如γ-氨基丁酸、5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、组胺和食欲素。其次，针刺可以降低心率变异性、血压和交感神经活动，这些在失眠症患者中经常是失调的。针刺可能会抵消过度兴奋的交感系统，从而缓解失眠症状。第三，针刺的抗炎作用可能有助于化疗相关性失眠。最后，针刺可以缓解与癌症和癌症治疗相关的生理(即疲劳、疼痛、潮热、神经毒性)和心理(即抑郁、焦虑)共病，从而改善睡眠质量。该试验确定了针刺疗法在改善乳腺癌患者化疗相关性失眠方面的疗效。在 12 次治疗后，接受针刺治疗的参与者在入睡潜伏期、总睡眠时间和睡眠效率方面比假针刺组有显著改善。在治疗和随访期间，接受针刺治疗的参与者在减少共病焦虑和抑郁以及改善生活质量方面取得了更好的治疗结果。此外，在 18-20 周的随访期内，与假针刺组相比，针刺组中停止服用安眠药的参与者比例要高得多。   但本研究还存在一定的局限性，两组在 ISI 和 PSQI 分数的变化上没有差异。造成这种差异的原因有两个：首先，针刺缓解失眠的短期疗效可能比长期疗效更明显。其次，与每两周、每月评估的参数相比，运动手表睡眠时间日记中基于每日的睡眠参数在检测失眠改善方面似乎更敏感。尽管 Streitberger 的可伸缩安慰针已被广泛用于区分刺入针刺和非刺入针的特定效果，但它仍然可以通过非刺入针的压力刺激皮肤下的机械感受器，从而在中枢神经系统的多个层面产生广泛的调节作用。

编译：张克勤

述评：许华

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