伊布替尼中国真实世界前瞻性研究：一线治疗CLL/SLL

一、研究背景

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞白血病（CLL/SLL）中的持续治疗模式导致了一些问题，如缺乏深度缓解、诱导耐药突变的可能性、毒性反应风险增加以及成本高昂等。伊布替尼和化学免疫疗法（CIT）的联合应用探索了CLL患者一线治疗的固定持续策略，实现了较高的不可检测的最小残留病（uMRD）比率，并在伊布替尼停药后维持了长期缓解。然而，由于报道的队列有限，有可能实现早期深度缓解并从这种联合治疗中获益的最佳患者在很大程度上仍是未知数。因此，江苏省人民医院血液科牵头开展了一项单臂真实世界前瞻性研究，分析了伊布替尼联合氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗（iFCR）一线治疗具有不同生物学特征（包括未突变 IGHV 状态、TP53 突变和复杂核型（CK））的 CLL/SLL 患者的疗效和安全性。

二、患者与方法

该研究招募了计划于2019年1月至2021年3月期间在江苏省立医院接受iFCR一线治疗的CLL/SLL患者。在可行的情况下，先使用单药伊布替尼（每天420 mg）进行0-7天的前导期治疗，然后根据患者的反应和耐受情况，静脉注射利妥昔单抗(第1周期375mg/m2和第2-6周期500 mg/m2，第0天)、氟达拉滨(第1-3天，25 mg/m2)和环磷酰胺(第1-3天，250 mg/m2)，每28天一个周期，最多6个周期。6个周期后持续给予伊布替尼，iFCR开始两年后达到完全缓解或完全缓解伴不完全计数恢复（CR/CRi）和骨髓（BM）uMRD的患者停用伊布替尼。主要结果是BM-uMRD的CR/CRi率。反应评估在 iFCR 3 个周期（C4D0）后、联合治疗 6 个周期（C9D0）后 2 个月、12 个周期（C13D0）、18 个周期（C19D0）、24 个周期（C25D0）和 30 个周期（C31D0）后进行。10-6、10-5、10-4、10-3、10-2、10-1和≥10%水平的MRD结果阴性分别定义为MRD6、MRD5、MRD4、MRD3、MRD2、MRD1和MRD0。MRD复发的定义是在达到uMRD后连续两次值≥0.01%。

34 名先前未接受过治疗的患者在 2019 年 1 月至 2021 年 3 月期间接受了 iFCR 治疗。中位年龄为 55 岁（48-56）。在生物学特征方面，61.8%（21/34）的患者有未突变的 IGHV，32.4%（11/34）的患者有 CK。17.6%（6/34）的患者检测到TP53突变，其中包括5名患有del(17p)的患者。1名患者接受了2个周期的iFCR治疗，13名患者接受了3个周期的iFCR治疗，10名患者接受了4个周期的iFCR治疗，1名患者接受了5个周期的iFCR治疗，9名患者接受了6个周期的iFCR治疗。截至数据截止日（2022 年 8 月 1 日），27 例（27/34，79.4%）患者完成了 24 个周期的治疗。其中，6例（6/34，17.6%）患者因持续CR和外周血（PB）及BM-uMRD而在24个周期后停用伊布替尼。4名（4/34，11.8%）患者在伊布替尼维持治疗期间病情进展。

三、结果

最佳ORR为100%，CR/CRi、PBuMRD、BM-uMRD和CR/CRi伴BM-uMRD的最佳反应率分别为73.5%（25/34）、76.5%（26/34）、73.5%（25/34）和61.8%（21/34）（图1a）。

中位随访 33 个月（7-42 个月）后，64.7%（22/34）、52.9%（18/34）、50.0%（17/34）和 47.1%（16/34）的患者维持了 CR/CRi、PB-uMRD、BM-uMRD 和 CR/CRi 伴 BM-uMRD。2年PFS和OS率分别为96.8%和100%，3年PFS和OS率分别为80.0%和95.5%（图1b）。

在IGHV突变方面，无TP53突变的未突变IGHV亚组与突变IGHV亚组的CR/CRi、PBuMRD和BM-uMRD最佳反应率没有差异（86.7% vs. 84.6%）（图1a）。在最后一次随访反应的亚组分析中，TP53突变是获得持续CR/CRi并伴有BM-uMRD（p=0.011）和单纯CR/CRi（p＜0.001）的患者的唯一不利因素，而在随访期间未能获得持续BM-uMRD（p=0.175）的患者中，TP53突变也显示出同样的趋势（图1c）。

23例接受了3-4个周期iFCR的患者，CR/CRi率和BM-uMRD率分别从3个周期后的47.8%（11/23）和60.9%（14/23）上升到6个周期后的73.9%（17/23）和60.9%（14/23），并分别维持在73.9%（17/23）和56.5%（13/23）直至最后一次随访（图2a）。3例患者在接受3个周期的iFCR治疗后，通过NGS-MRD检测进一步确认BM-MRD6，并在随访期间获得了BMMRD6的持续CR/CRi。9名患者完成了6个周期的iFCR，其中5名（55.6%）在C4D0时BM-MRD3或MRD2的患者在接受3个周期的iFCR后达到了BM-uMRD，而4名（44.4%）PR和BM-MRD>1%的患者未能从3个周期的iFCR中获益（图2a）。

4例患者病情进展，原有克隆如TP53、NOTCH1和EGR2突变表现出线性克隆进化。两名患者进化出了伊布替尼耐药克隆，如 BTK C481S 和 BTK 直接下游伙伴 PLCG2 突变，这些克隆主要被伊布替尼治疗压力所选择（图 2b）。

四、讨论与总结

所有患者都至少出现过一次 AE。最常见的任何等级的不良反应是中性粒细胞减少（25/34，73.5%）、血小板减少（24/34，70.6%）和恶心（21/34，61.8%）。35.3%的患者（12/34）至少经历过一次FC剂量减少，最常见的原因是骨髓抑制（11人）。47.1%的患者（16/34）至少经历过一次伊布替尼停药，中位持续时间为7天。11.8%的患者（4/34）至少经历过两次伊布替尼停药。32.4%的患者（11/34）至少经历过一次伊布替尼减量。在22例伊布替尼停药事件和19例伊布替尼减量事件中，36.4%（8/22）和36.8%（7/19）发生在iFCR治疗期间，而63.6%（14/22）和63.2%（12/19）发生在伊布替尼维持治疗期间。未发现 t-MDS/AML。接受3-4个周期iFCR治疗的患者在伊布替尼维持治疗期间出现3-4级中性粒细胞减少症和血小板减少症的发生率低于接受6个周期iFCR治疗的患者。接受3-4个周期iFCR治疗的患者在6个周期后血清IgG/IgA浓度和CD4CD4/CD8 T淋巴细胞绝对计数的恢复较早。

在本研究队列中，前瞻性地分析了iFCR作为CLL/SLL的初始治疗，不考虑IGHV或TP53状态。研究表明，iFCR方案在初治CLL/SLL中非常有效，并且可以在没有TP53突变的患者中产生长期缓解和BM-uMRD。同时，3个周期iFCR后BM-MRD水平较高(≥ 1%)的患者即使进行更多周期的CIT也不能达到BM-uMRD。

在本研究中，没有TP53突变的患者的疗效不受IGHV突变状态的影响，与iFCR试验相当，iFCR试验是首个在CLL患者中探索6个周期iFCR和两年伊布替尼维持治疗的试验。与本队列相比，iFCG队列的骨髓中uMRD率相对较高，部分原因可能是排除了TP53突变的患者，以及奥妥珠单抗在根除骨髓中MRD方面的额外获益。在CAPTIVATE试验的固定持续时间队列中，与没有del(17p)/突变TP53的患者相比，具有del(17p)/突变TP53的患者可以获得相当的CR/CRi率(55% vs 56%)和相对较低的BMuMRD率(41% vs 62%)。虽然在CAPTIVATE试验中，本队列中没有TP53突变的患者的CR/CRi率、BMuMRD率和CR/CRi与BM-uMRD率与接受伊布替尼加venetoclax联合治疗12个月的患者相当，但在长期随访中，TP53突变患者未能达到可持续的CR/CRi与BM-uMRD。

亚组分析显示，对于大多数在3-4个iFCR周期后达到BM-uMRD的患者来说，停止进一步的FC治疗可导致持续或进一步缓解，而额外的3个FC治疗周期未能使BM-MRD≥1%的患者获益。与iFCG试验的结果一致，iFCR 3个周期后通过NGS-MRD检测确认为BMMRD6的患者在随访期间保持BMMRD6，这表明在早期实现深度MRD缓解具有长期临床意义。克隆进化还表明，包括TP53、NOTCH1和EGR2突变在内的CLL驱动克隆以及BTK C481S和PLCG2突变等伊布替尼耐药亚克隆会导致此类联合方案的进展。

本研究存在一些局限性。这是一项单中心真实世界研究，患者人数有限。没有对接受 3-4 至 6 个周期 iFCR 的患者进行随机分组，随访时间相对较短，仅为 33 个月。尽管如此，本研究证明了 iFCR 联合治疗方案在真实世界中无 TP53 突变的年轻健康亚洲 CLL/SLL 患者群体中的持久有效性和良好的安全性，无论 IGHV 突变状态如何。

参考文献：

Ibrutinib plus fludarabine, cyclophosphamide and rituximab (iFCR) as initial treatment in chronic lymphocytic leukemia/ small lymphocytic leukemia with or without TP53 aberrations: a prospective real-world study in Chinese cohort. Blood Cancer J. 2023 Aug 9;13(1):121. doi: 10.1038/s41408-023-00890-y. 2023年影响因子/JCR分区：12.8/Q1.