精准“爆破”癌细胞！一种先进的放疗技术：硼中子俘获疗法(BNCT)

硼中子俘获疗法(Boron neutron capture therapy, BNCT)是一项先进的放疗技术。该技术通过在癌细胞内发生的10B(n, α)7Li原子核反应杀死癌细胞，是一种原子级别的二元靶向治疗，其临床实施需要专业技术与装置支持。

BNCT的核心要素包括适宜的中子源及中子俘获药物。

相较于传统放疗技术，BNCT在治疗局部复发肿瘤(如中枢神经系统肿瘤和头颈部肿瘤)中优势突出，能够更好地保护正常器官，特别是对于已经对周围器官产生明显侵犯的肿瘤具有良好的应用前景。

图：硼中子俘获疗法基本原理示意图

首先给癌症患者注射一种含硼-10(10B)的特殊化合物，这种化合物在体内可选择性聚集于癌细胞内，而较少分布于正常组织中，对癌细胞具有很强的特异性亲和力。该化合物对人体的毒性很低且对肿瘤无效，但当用对人体损伤不大的热中子或超热中子束进行肿瘤局部照射时，中子即与在癌细胞内富集的10B发生10B(n, α)7Li反应。

BNCT生成具有极高传能线密度(linear energy transfer, LET)的α粒子和7Li反冲核，其平均LET分别为190 keV/μm和160 keV/μm。理论上，数个α粒子释放的能量即足以摧毁任何人体细胞，但在人体组织中，这些粒子仅具有一个细胞尺寸的极短射程(5~9 μm)，故10B(n, α)7Li反应只能杀死内部富集了10B的肿瘤细胞，而周围正常人体组织由于10B含量很少，因此受到的损伤较小。

除肿瘤细胞外，10B还可能聚集于肝脏、肾脏、唾液腺等器官，而10B本身的细胞毒性很低，可通过控制中子束照射范围以避免对正常组织造成损伤。

相较于传统放疗，BNCT具有如下特点：

(1)精准靶向能力达细胞水平，对肿瘤细胞周围健康组织损伤小；

(2)相对生物学效应较高，对于部分传统放疗不敏感的肿瘤也能取得良好疗效；

(3)疗程短，通常数次治疗即可，最短疗程为1次。

BNCT目前尚未被广泛应用于临床，一些小样本临床研究提示对于某些特定患者，BNCT能够取得优于传统放疗的疗效。从机理方面分析，BNCT的适应证主要取决于所使用中子束照射系统特性(通量和射程)和硼药在肿瘤内的聚集程度。用于BNCT的药物需具有较好的靶向性，即能够聚集于肿瘤组织，正常组织分布少且清除快。在BNCT治疗中，L-18F-FBPA PET/CT的T/N值＞2.5被视为判断BNCT适应证的重要指标，但也有T/N≤2.5获得完全缓解或部分缓解的病例报道。

目前BNCT的临床研究主要集中于局部复发肿瘤的治疗。目前使用硼药(BPA和BSH)和照射系统(反应堆和AB-BNCT)的临床研究结果表明，BNCT在中枢神经系统肿瘤、头颈部肿瘤、皮肤和黏膜恶性黑色素瘤中具有突出优势。

1. 中枢神经系统肿瘤

胶质母细胞瘤是最常见且致死率极高的中枢神经系统恶性肿瘤，中位生存期(median survival time, MST)约为14个月。BNCT被认为是新诊断和复发性脑胶质母细胞瘤的治疗新选择。欧洲和美国学者开展的Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果表明，新诊断的脑胶质母细胞瘤患者术后BNCT治疗与标准放化疗方案(Stupp方案)生存时间相当。日本多项临床研究表明，BNCT联合X线放疗、替莫唑胺化疗方案治疗脑胶质母细胞瘤的MST可延长至19.5~25.7个月。复发性脑胶质瘤的预后极差，手术、放疗和标准化疗疗效欠佳。日本大阪医学院采用BPA-BNCT治疗复发性脑胶质母细胞瘤的MST为10.8个月，联用BPA-BNCT和BSH-BNCT治疗的MST为15.6个月，联合X线放疗的MST可达23.5个月。日本多中心Ⅱ期临床试验(JG002)纳入27例标准治疗后复发且未曾使用过贝伐单抗的脑胶质瘤患者(其中24例为胶质母细胞瘤)，使用BPA-BNCT治疗，1年生存率和MST分别为79.2% 和18.7个月，最主要的副作用为脑水肿。

脑膜瘤是成人最常见的中枢神经系统肿瘤，大多为良性，但高级别脑膜瘤(WHO分级为Ⅱ级或Ⅲ级)侵袭性强，局部控制率和总体生存率均较低。2005—2014年间日本大阪医学院一项回顾性研究显示，31例复发性高级别脑膜瘤患者采用BNCT治疗2个月后，平均体积减少64.5%，MST为24.6个月。

2. 头颈部肿瘤

在日本、芬兰及我国台湾地区已报道的头颈部肿瘤临床研究中，BNCT显示出了良好疗效。日本学者Suzuki等2001—2007年采用BNCT治疗62例局部复发或不能切除的头颈部肿瘤患者，治疗后6个月的总反应率为58%，MST为10.1个月，平均生存期为18.7个月。而日本学者Kato等则报道了BNCT治疗26例头颈部肿瘤的总体有效率为85%，患者生活质量得到改善。2019年6月，日本南东北BNCT研究中心报道了AB-BNCT的Ⅱ期临床试验结果，研究纳入不能手术、对铂类化疗有耐药性的复发性头颈部鳞状细胞癌患者8例和不能手术、复发性/局部晚期非鳞状细胞癌患者13例，客观缓解率分别为75.0%和69.2%。2020年3月，日本国家药监部门批准BNCT可用于无法手术的复发性头颈部肿瘤的临床治疗。

3. 黑色素瘤

黑色素瘤是由黑色素细胞异常过度增生引发的皮肤恶性肿瘤，其恶性程度高，易复发和转移，预后极差。阿根廷Menéndez等报告了2003—2007年7例接受BNCT治疗的黑色素瘤患者，按照14 g/m2 L-BPA剂量90 min内注射完毕，总体有效率为69%，3级毒性(溃疡)率为30%。我国中南大学湘雅三医院2013年启动了一项“BNCT对黑色素瘤患者的有效性和安全性临床试验”，2014年8月首例左侧足部浅表扩散型恶性黑色素瘤患者采用350 mg/kg的剂量静脉注射BPA，中子照射20 min。患者在BNCT后1周仅出现轻度头皮屑，4周时发展为2级皮炎，9个月时活检以及25个月时PET扫描均未发现肿瘤。

4. 其他肿瘤

BNCT在除上述肿瘤治疗中发挥重要作用外，其在胸部肿瘤、骨软组织肉瘤、乳腺癌、膀胱癌和儿童肿瘤等方面的临床探索性研究也在进行中。 

(1) 胸部肿瘤 

Suzuki等报道了2例弥漫型胸膜肿瘤患者(包括恶性胸膜间皮瘤1例，恶性短梭形细胞瘤1例)，BNCT治疗后随访6个月，肿瘤稳定或消退，未出现3级急性或晚期毒性反应。这项研究证实BNCT是弥漫型、不可切除的恶性胸膜间皮瘤的有效治疗手段，但对于深部胸部肿瘤，BNCT的治疗效果仍待探究。 

(2) 乳腺癌 

Seneviratne等研究表明，BNCT可能是人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)过度表达的乳腺癌潜在治疗方式。有研究表明，运用免疫脂质体(如曲妥珠单抗修饰的脂质体)作为硼携带剂，可选择性地与表达HER-2的癌细胞结合，此外，剂量分析显示BNCT对局部复发性乳腺癌具有治疗可能性。但其安全性和有效性有待进一步临床研究加以验证。 

(3) 骨软组织肉瘤 

Futamura等报道了1例复发性辐射诱导的枕骨肉瘤患者，按照500 mg/kg剂量静脉注射BPA药物，患者在诊断性检查时有严重行走障碍，BNCT治疗3周后，能够无辅助地稳定行走。治疗过程中患者耐受性良好，无皮肤损伤，证明BNCT是骨肉瘤安全可行的治疗方法。恶性外周神经鞘瘤是一种罕见的高度侵袭性软组织肿瘤，目前尚无标准治疗方案，外科手术是唯一确定的有效治疗方法，但预后较差。日本学者报道了一例手术后复发、化疗无效的胸腔纵膈外周神经鞘膜瘤患者，病灶位于右锁骨上窝，接受2次BNCT治疗后2年内无复发。 

(4) 乳腺外Paget病 

对于生殖器区的黑色素瘤和乳腺外Paget病(extramammary Paget's disease，EMPD)，广泛性手术切除病变是目前最常推荐的治疗方法，但该方法创伤大并可导致功能性问题。当手术不可行时，迫切需要新的替代疗法。日本京都大学报道了4例接受BNCT治疗的生殖器恶性肿瘤患者(包括1例外阴黑色素瘤和3例生殖器EMPD)，均在治疗6个月内达到完全缓解。因此，BNCT是生殖器区原发性外阴黑色素瘤和EMPD颇具前景的治疗方法。 

(5) 儿童恶性脑肿瘤 

Nakagawa等的研究中，共有23例年龄＜15岁(其中4例＜3岁)的恶性脑肿瘤患者接受BNCT治疗，包括胶质母细胞瘤3例、间变性星形细胞瘤6例、原始神经外胚层肿瘤7例、脑桥胶质瘤6例、间变性室管膜瘤1例，4例治疗后无复发迹象。因此，BNCT被认为是儿童恶性脑肿瘤的最佳治疗方法。

BNCT常见副反应

硼药对肿瘤细胞的高选择性，使BNCT治疗后的不良反应发生率及其严重程度均低于常规放射治疗。现阶段，皮肤浅表肿瘤BNCT治疗最常见的副反应为轻度皮肤放射性损伤，表现为照射部位皮肤干燥、脱屑，可伴有潮红、发痒。由于患者相同部位仅需照射1~2次，照射剂量有限，通常1~4周内皮肤状况可自行改善，无需特殊处理。头颈部或其他深部肿瘤接受BNCT治疗的患者，常见副反应为口腔黏膜炎、局部脱发，这些症状程度均较轻且可自行缓解。少数患者可出现头晕、乏力等神经系统症状或其他Ⅲ、Ⅳ级严重并发症，需积极对症治疗。

引用本文：刘志凯, 程炜诗, 吴王锁, 梁天骄, 邢庆子, 张紫竹, 刘志博, 刘渊豪, 潘建基, 朱晒红, 李晴暖, 张福泉, 邱杰, 霍力. 硼中子俘获疗法的原理及临床应用[J]. 协和医学杂志, 2023, 14(4): 698-705. doi: 10.12290/xhyxzz.2023-0120 本文由医世象 木木整编，本文仅作为学习，不作为医疗建议/商业用途，如有侵权，请联系予以删除。