【论肿道麻】经典麻醉药与肿瘤进展的个体化用药

丙泊酚、芬太尼、罗库溴铵、舒更葡糖钠和地塞米松是当前临床麻醉普遍使用的药物。尽管这些药物的临床使用具有较高的安全性，但它们产生麻醉状态的机制尚不完全清楚。当前，麻醉药与癌症进展之间的关系已经逐步确定；因此，有必要进一步认识药物在癌症治疗过程中的作用，并评估我们为患者提供的治疗是否更精准。2022年11月，来自葡萄牙波尔图大学医学院的Nuno Vale教授团队在《Journal of Personalized Medicine》上发表了题为《Personalized Medicine for Classical Anesthesia Drugs and Cancer Progression》的综述，旨在讨论上述五种不同麻醉药物在癌症患者麻醉诱导中的应用和效果。此外，研究人员还强调了使用计算机工具来评估药物相互作用的效果和安全性。现介绍如下：

背景

麻醉药物如何影响癌症患者术后的长期结局是研究人员持续关注的一个领域。癌症患者在术中需频繁使用麻醉药，而无论是全身麻醉还是局部麻醉，都可能会对癌症的进展产生影响。癌症患者在手术过程中，身体应激反应的触发导致促炎因子释放、神经内分泌信号和免疫调节的上调，进而增加癌症复发和转移的风险。然而，根据癌症的类型和治疗方法的不同，麻醉药可能会抑制癌症或作为转移催化剂，从而对肿瘤细胞生长产生影响。

最近的研究结果表明，在肿瘤外科手术中最常用的几种麻醉药，不管是全身麻醉药还是局部麻醉药，都可以改变基因表达和表观遗传学。考虑到这一点，应该开展更多的研究为特定患者群体或疾病探寻最佳手术麻醉方案（全身或局部/区域麻醉）。考虑到不同类型的麻醉发挥作用时作用机制的不同（图1），我们应更深入地认识麻醉中不同药物的使用，以减轻促炎反应并调节癌基因。

图1. 全身、区域和局部麻醉药的药理作用  

异丙酚和芬太尼

现代医学如果没有麻醉药的使用将是不可想象的。在手术过程中使用药物来诱导镇静和预防疼痛具有划时代的意义。该领域的不断发展使得诱导时间更快，恢复更快，并且对麻醉药作用模式的了解更为深入。麻醉分为全身麻醉、区域麻醉和局部麻醉。全身麻醉会导致一种可逆的无意识、遗忘和镇痛状态。局部麻醉使一小部分组织产生麻木，可用于小手术，如拔牙。区域麻醉则可产生更大范围的麻木；然而，该区域是有限的，并且不会使患者失去意识。药物的药理作用因麻醉类别而异（图2）。

图2.丙泊酚和芬太尼的化学结构    

丙泊酚于20年前被引入临床麻醉，现如今尚没有其他药物能对麻醉实践产生同样的影响。异丙酚（2,6-二异丙基苯酚）是一种静脉注射药物，可用于镇静以及全身麻醉的诱导和维持。它作为GABA激动剂，具有诱导迅速和半衰期短的特点。丙泊酚还可通过抑制甘氨酸、烟碱和M1毒蕈碱受体来抑制神经元活性。丙泊酚最常见的副作用是注射痛。丙泊酚代谢的主要部位是肝脏（因此，有必要保持肝脏灌注以维持丙泊酚的代谢率）；丙泊酚主要由人UGT1A9和肠或肝微粒体进行葡萄糖醛酸化。

芬太尼是一种麻醉性镇痛药，广泛用于成人和儿童患者的镇痛、镇静和麻醉。它是一种强效阿片类药物，具有高亲脂性。最初芬太尼的使用仅限于临床麻醉，直至20世纪90年代，出现了非注射芬太尼的配方，并将其作为止痛药使用。芬太尼通过CYP3A4参与首过代谢。去甲芬太尼是芬太尼产生的主要代谢产物；然而，尚不清楚是否会产生临床相关的药效学作用。

尽管丙泊酚被普遍使用，但它会对血流动力学产生一系列不良的影响（如心动过缓等）。丙泊酚与芬太尼等其他阿片类药物可产生协同作用。在芬太尼存在的情况下，诱导无意识和抑制不良刺激反应只需要更低的丙泊酚浓度。由于插管后高血压会增加心肌梗死、心力衰竭、肺水肿、脑出血等的风险，因此在麻醉诱导期间同时给予芬太尼可尽可能减少喉镜置入诱发的儿茶酚胺能反应。由于药理协同作用，有研究人员建议首先给予阿片类药物以减少患者对丙泊酚的需求。鉴于丙泊酚相关低血压的剂量依赖性，有人假设，基于阿片类药物联合给药的剂量减少可降低血流动力学的不稳定性。小剂量芬太尼与丙泊酚联合使用更安全，麻醉效果更好，可以降低患者的副作用发生的风险，并具有一些额外的临床益处。

异丙酚和芬太尼的互补药物

临床上已探寻了多种方法来延长局部麻醉神经阻滞的有效性和作用持续时间。其中一些需要添加佐剂或联合局部麻醉药（图3和图4）。

图3. 麻醉诱导过程中使用的五种药物之间的相关性  

图4.罗库溴铵、舒更葡糖钠和地塞米松的化学结构  

罗库溴铵是一种非去极化神经肌肉阻滞剂，可松弛肌肉，常用于择期和急诊手术的诱导。在临床麻醉中，与其他非去极化神经肌肉阻滞剂相比，它具有快速起效和可逆的特点。罗库溴铵的作用是与运动终板上的胆碱能受体竞争。当需要抵消这种活性时，可以使用乙酰胆碱酯酶抑制剂，如新斯的明和依酚氯铵；然而，舒更葡糖钠是最好的解药（即便在深肌松时使用仍是有效的，且不需要同时使用抗胆碱能药物）。罗库溴铵的代谢产物为17去乙酰罗库溴铵，是一种活性较低的代谢产物，主要通过肝脏清除。

罗库溴铵与丙泊酚同时或混合给药可提供良好的插管条件，减轻丙泊酚给药的注射痛。因此给药时机起着重要作用。罗库溴铵注射应在丙泊酚诱导后进行。此外，低剂量罗库溴铵可改善丙泊酚麻醉诱导后的气管插管条件。此外，芬太尼与罗库溴铵的联合用药也被证明对改善插管条件有益。阿片类药物（如芬太尼）与罗库溴铵的联合使用可以减轻给药过程中的疼痛。

舒更葡糖钠是一种修饰的γ-环糊精，是第一种用于逆转全麻期间神经肌肉阻滞（例如罗库诱导）的选择性松弛剂结合剂，可加速外科手术的周转。舒更葡糖钠有可能解决目前麻醉技术中与罗库溴铵或其他肌肉松弛剂相关的许多固有问题。舒更葡糖钠总体耐受性良好，无不良反应。毫无疑问，舒更葡糖钠的发现是临床麻醉的一个重大进展，其可能会改变临床神经肌肉药理学的进程，但其成本是使用的主要限制因素。舒更葡糖钠通过在血浆中包裹游离非去极化肌松药逆转神经肌肉阻滞。这会降低游离非去极化肌松药的血浆浓度，从而在肌肉组织室和血浆之间产生浓度梯度。因此，游离非去极化肌松药从肌肉组织室转移到血浆中；这些非去极化肌松药被血浆舒更葡糖包裹，它维持血浆中较低浓度的游离非去极化肌松药并为循环提供动力。因此，神经肌肉接头内烟碱型乙酰胆碱受体的非去极化肌松药浓度迅速下降。这使得神经肌肉活动得以恢复。舒更葡糖钠主要通过肾脏快速排出，与其他麻醉药相比，舒更葡糖钠与丙泊酚联合使用时的安全性有所提高。

地塞米松是一种常用于麻醉和手术的糖皮质激素，可降低术后恶心呕吐的风险，缓解疼痛，使患者感觉更好。然而，地塞米松的不同配方有不同的适应症。地塞米松的作用机制尚不清楚，但围手术期使用地塞米松已被临床证明是有益的。由于价格合理，易于获得，能促进食欲和幸福感，许多人认为地塞米松是理想的围手术期药物；因此，它被频繁地使用。尽管如此，一些患者也可能会出现与长期使用类固醇相关的副作用。总的来说，地塞米松的副作用并不常见，其优点大于风险。

在一些手术（如扁桃体切除术）后，术后呕吐非常常见；Erdem等人的研究表明，术中丙泊酚输注与地塞米松联合使用，比单独使用地塞米松能更好地预防术后呕吐。然而，如果在丙泊酚之前提供地塞米松预处理，患者会出现会阴瘙痒，这可能会导致极度不适。地塞米松和芬太尼联合用药显著减弱了术后ACTH反应。糖皮质激素和吗啡激动剂对人类ACTH的产生具有相互抑制作用，很可能是因为它们减少了下丘脑CRH的释放。另一项研究报告称，在芬太尼给药前，用地塞米松单次注射进行预处理可以减少芬太尼引起的咳嗽。

此外，罗库溴铵和地塞米松都具有类似的甾体结构。Buonano等人的研究表明，地塞米松不会干扰神经肌肉阻滞的逆转。最近，一项关于地塞米松对舒更葡糖钠逆转罗库溴铵作用的影响的荟萃分析证实了上述结果。全麻后拔管所需时间或舒更葡糖钠拮抗神经肌肉阻滞所需时间均未受到任何影响。此外，麻醉诱导期间使用地塞米松对神经肌肉阻滞的持续时间没有影响。

对癌症治疗的影响

用于全身麻醉维持和诱导的药物具有抗炎和免疫调节作用。既往文献显示，区域麻醉可以保护细胞介导的免疫，减少神经内分泌应激，并可能减少对阿片类药物的需求。另一方面，局部麻醉药可以在手术期间或手术后阻断VGSC活性，导致癌症细胞从术前区域逃逸的能力降低，从而增加化疗敏感性（图5）。

图5.麻醉药物对癌症进展和转移的影响    

丙泊酚是一种广泛使用的麻醉药，可以通过调节不同的信号通路参与抗肿瘤和致癌作用。有趣的是，大量的临床研究中发现，丙泊酚对各种恶性肿瘤的预后没有影响；根据几项回顾性研究的结果，丙泊酚不会影响其他癌症患者术后的预后。这些结果与早期研究的结果一致。同样，无论是否使用丙泊酚，癌症手术患者的癌症相关死亡率也没有差异。

尽管大量体外和体内研究表明异丙酚对某些癌症有益，但迄今为止，评估丙泊酚与预后之间关系的临床回顾性和前瞻性研究得出了矛盾的结论：丙泊酚对生存结果没有影响，或可以增加许多癌症患者的生存率。此外，大多数研究继续证明丙泊酚可以改善预后。目前正在对丙泊酚不影响恶性肿瘤的预后进行更大样本量的前瞻性多中心研究。为了更好地了解麻醉对癌症发展的影响，癌症手术中所用麻醉药的选择，需要进行更多的动物实验和前瞻性临床研究。

阿片类药物是影响NK细胞活性和细胞因子产生的强大免疫调节剂，通过激活VEGF受体促进血管生成。芬太尼可对NK细胞活性和淋巴细胞增殖产生影响。此外，癌症患者术后使用阿片类药物治疗疼痛非常常见。芬太尼通过上调miR-331-3p和抑制HDAC5来抑制癌症细胞的生长和侵袭。研究结果表明，芬太尼治疗降低了PANC-1细胞群中癌症细胞和癌症干细胞的数量，降低了干细胞标记物的表达，增加了凋亡相关基因的表达。这些发现表明经常用于缓解胰腺癌疼痛的芬太尼可能是胰腺癌治疗的替代品。

芬太尼对癌症手术后化疗药物的影响已得到充分探讨；然而，没有证据表明癌症细胞对化疗的敏感性降低。在一项细胞增殖研究中，评估了芬太尼和5-氟尿嘧啶对人类结肠癌细胞系的影响，没有证据表明敏感性受到影响。然而，强效CYP3A4异酶抑制剂，如伊曲康唑，可以增加芬太尼的血浆浓度和药理作用，因为这种CYP3A4抑制剂可能会降低这种阿片类药物的代谢清除率。因此，当芬太尼与另一种化疗药物联合使用时，有必要注意芬太尼的麻醉作用的蓄积。

罗库溴铵与癌症细胞的侵袭、粘附和迁移有关。Jiang等人评估了对乳腺癌细胞（MDA-231）和胃癌细胞（SGC7901和BCG823）的影响。此外，另一项用罗库溴铵对MRC-5细胞进行的体外研究表明，基质细胞衍生因子-1（SDF-1）的表达减少。这项研究表明了麻醉药对成纤维细胞的影响，后者是肿瘤微环境的一个组成部分。目前，还需要更多的研究来证实这些结果（体外、计算机和临床试验）。

舒更葡糖钠被认为可以促进癌症患者术后的恢复，其对化疗的影响仅在乳腺癌患者中有记录。舒更葡糖钠与生长激素活性有关，也可与类固醇结构分子结合，如雌激素和三苯氧胺。因此，应该给服用三苯氧胺的患者服用不同的药物来逆转非去极化肌松药。否则，舒更葡糖钠可能无法有效清除罗库溴铵。

地塞米松已经与其他药物联合用于治疗某些类型的癌症，如淋巴瘤、白血病或多发性骨髓瘤，并且广泛用于单独或与其他药物一起预防与癌症相关的某些疾病（例如药物超敏反应）。地塞米松通过抑制CD28介导的细胞周期进入和分化来减少炎症并抑制免疫反应，同时上调CD4和CD8T细胞中的CTLA-4。这些数据表明皮质类固醇阻碍了免疫疗法的反应。Giles等人观察到，通过注射CTLA-4进行抑制，T细胞可能在一定程度上免受地塞米松的免疫抑制作用。此外，在有效的抗肿瘤免疫反应后，有害的皮质类固醇作用会减少。这项研究表明，免疫疗法的有效性在很大程度上受到地塞米松治疗时机的影响，这与抗肿瘤免疫的出现有关。

总之，值得注意的是，在手术干预期间，根据用于诱导和维持的全身麻醉药物，个体可能受益也可能受损。尽管实验室、动物和回顾性研究表明麻醉药可能改变癌症复发，但没有足够的证据支持使用某些麻醉药或技术来降低接受癌症手术的个人的癌症复发风险（图6）。

图6.复发和转移的的三个主要机制    

计算机模型研究和药代动力学（Pk）/药效学（PD）模型的潜在机遇

为了提供最佳麻醉和抗癌治疗方案，需要多种药物的安全有效组合。为了在麻醉期间给予合适剂量的丙泊酚，已经建立了许多药代动力学模型。商用丙泊酚靶控输注（TCI）注射泵使用Marsh等人和Schnider等人创建的药代动力学模型。此外，在不同人群的癌症手术中利用麻醉剂的PK和PD将有助于了解哪种麻醉药最有利。

最近，一项使用高斯加速分子动力学的计算机研究使我们能够进一步了解丙泊酚和芬太尼之间的相互作用。芬太尼在结合位点上起到丙泊酚稳定剂的作用。此外，没有发现关于舒更葡糖钠或罗库溴铵对癌症患者的影响和药物相互作用的人群PK/PD分析。2020年， PK/PD模型的建立，量化了地塞米松对胰腺癌症的临床前抗癌作用。

为了实施麻醉，药物相互应用是必不可少的。对于分析药物相互作用，响应面模型（RSM）是一个非常有用的工具。RSM已被用于指导治疗，以监测患者的健康状况，估计唤醒时间，预测患者反应，确定理想的药物浓度，并支持需要快速唤醒患者的操作。目前，尚需要更先进的计算机实验，使用机器学习、定量药理学系统和生物系统来理解药物-靶标相互作用、吸收、转运、代谢、副作用和疾病生物学的机制途径，并使用数学和统计学解决生物学问题。

总结

癌症是全球范围内致病和致死的主要原因之一。尽管手术是治疗大多数实体肿瘤最有效的手段，但许多休眠的肿瘤细胞可能已经存在于远离原发病灶的部位，手术治疗也可能通过淋巴系统和血流将肿瘤细胞从原发灶释放到循环系统中，原发肿瘤手术切除后残留癌细胞的复发仍是导致肿瘤患者死亡的主要原因。目前认为，围术期（包括术前、术中和术后时期）是消除残留癌细胞的一个关键点，一些围术期因素可能影响免疫功能与肿瘤生长能力之间的平衡，最终可能影响远期疗效。

麻醉方法对肿瘤患者预后的影响一直是研究的热点。手术应激、麻醉和围手术期镇痛技术可以影响全身炎症反应过程和免疫调节机制,间接影响肿瘤的转移和复发。麻醉药在癌症进展中无疑起着重要作用，在制定最佳癌症治疗方案时应充分考虑到这一因素。这篇综述带领我们回顾了临床麻醉中常用的5种麻醉药的作用机制，及其在癌症治疗中的潜在作用。我们认为使用计算机工具是增加我们对上述问题认识的基础。目前在这一特定领域仍存在着研究的空白，在未来应该加以探讨，以使我们对癌症的治疗更加精确。

编译：张森，翁梅琳   审校：张军，缪长虹   参考文献：  

Costa B, Mourão J, Vale N. Personalized Medicine for Classical Anesthesia Drugs and Cancer Progression.J Pers Med. 2022;12(11):1846. Published 2022 Nov 5. doi:10.3390/jpm12111846

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