李文刚教授：晚期肝癌合并感染的诊治

恶性肿瘤病人在整个病程中可出现细菌、真菌等病原体感染，95%以上的病原体为细菌，其中60-65%为G-菌，特点为感染重、预后差。当中性粒细胞计数＜0.5×109/L，感染发生率为14%；当中性粒细胞计数＜0.1×109/L，感染发生率高达24%-60%。因此，感染是恶性肿瘤病人最常见的并发症和重要死因。

近期，中国人民解放军总医院第五医学中心李文刚教授在“中华医学会肝病学分会成立30周年大会暨2022年中华医学会肝病学分会学术年会”中与我们一同分享《晚期肝癌合并感染的诊治》，内容分别从原发性肝癌合并感染的类型、特征及治疗方面进行阐述。肝胆相照小编特对精华内容进行提炼整理，供临床医生参考。

对于晚期肝癌患者而言，由于同一脏器同时存在两种疾病，即恶性肿瘤及慢性肝病基础，患者一般状况更差，易感因素更多，其中易感因素包括：恶性肿瘤、粒细胞减少、局部防御屏障破坏、肝硬化腹水、长期卧床及正常菌群改变等。通过观察55例巴塞罗那分期（BCLC）C期或BCLC D期肝癌患者淋巴细胞亚群的情况获知：不论是CD4+T细胞、CD8+T细胞还是NK细胞、B细胞，数量相对失代偿期肝硬化患者减少，相比正常人群而言数量更低，尤以CD4+T细胞数量减少较为显著。

原发性肝癌合并感染的类型多样，包括肝脓肿、原发性细菌性腹膜炎、自发性菌血症、泌尿系感染、肺部感染、胸膜炎、胆道感染以及皮肤组织感染等。常见的感染以腹腔感染及肺部感染为主。在腹腔感染中常见的病原体为大肠埃希菌，其次为肺炎克雷伯杆菌、金黄色葡萄球菌、屎肠球菌、粪肠球菌等；在肺部感染中以条件致病菌多见，常见病原体为铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、念珠菌等。

若发生院内感染，耐药率相对较高，特别是耐碳青酶烯类的肺炎克雷伯杆菌和鲍曼不动杆菌。通过监测425例晚期肝病患者细菌性血流感染的分布及结构报告获知[1]：感染类型与腹膜炎类似，在G-菌中以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌感染常见；在G+菌中以凝固酶阴性葡萄球菌、屎肠球菌感染常见（表1）。通过比较血流感染革兰阴性菌和革兰阳性菌感染患者得知，革兰阴性菌感染者CRP、PCT、WBC及NE%均高于革兰阳性菌患者，临床表现也以革兰阴性菌感染者较重、治疗难度更大、预后更差，两者间有明显的统计学差异[1]（表2）。 

表1  425例细菌性血流感染患者的分布及构成    

表2  血液感染革兰阴性菌与革兰阳性菌感染患者指标 

原发性肝癌合并感染的特征包括：

1.由于原发性肝癌患者免疫功能低下，炎症表现不典型，对治疗的反应差；

2.原有肝病的表现加重或易诱发新的并发症；

3.发热与肿瘤本身表现易混淆。

原发性肝癌合并感染在治疗中，一方面因患者有不同程度的粒细胞减少，使用抗生素作用发挥受到影响；由于菌种复杂，且多有耐药性；其次并发菌血症多，患者全身情况差；以及患者免疫力下降，对抗菌药物反应差等原因导致肝癌合并感染患者治疗困难、预后差。另一方面在治疗中基础支持治疗尤为重要。不能主动进食的患者推荐入院后24-48小时开始肠内营养；肠内营养无法接受或达不到目标量60%时，给予补充性肠外营养。能进食的患者鼓励少量多餐，每日4-6餐，鼓励睡前加餐，以富含碳水化合物食物为主。治疗的目标量应按能量供应25-35Kcal/kg/d，蛋白质或氨基酸的供给量建议为1.2-1.5g/kg/d。

此外，抗炎保肝治疗在肝癌合并感染的治疗当中也相当重要。其治疗策略与肝炎、肝硬化等一样，选择1-2种机制不同药物联用，种类不适宜过多。而抗菌药物治疗原则与其他非肿瘤患者大相径庭，需及时治疗有效控制感染，以免出现严重后果。在未确诊或无法确定病原体时，可凭经验开始治疗，一旦确诊感染病原体的类型，则可以根据药敏实验结果给予敏感的药物进行治疗。

经验性抗感染治疗应根据各地流行菌株种类进行抗生素药物的选择，一般来说，抗生素级别相比非肿瘤感染更高。比如社区获得性腹膜炎一般推荐选择三代头孢加上酶抑制剂，单纯的三代头孢治疗效果欠佳；而医院获得性感染则需要单用碳青酶烯类，感染严重时甚至可以碳青酶烯类药物联合万古霉素、利奈唑胺等使用。一旦病原菌明确，应根据药敏试验结果立即换用敏感的窄谱抗生素，实行降阶梯治疗。在经验性抗菌药物治疗无效时，应考虑真菌和其他病原菌感染的可能性，可经验性开始抗真菌或抗其他病原体治疗。经验性抗真菌治疗应该选择广谱、安全、高效的药物。尽管两性霉素B抗菌谱较广，几乎涵盖所有真菌，但其副作用较大，有明显肝肾损伤，因此在肝病患者中不建议使用；其他的包括卡泊芬净、伊曲康唑、伏立康唑都可覆盖念珠菌及曲霉菌，安全性相对较好，可根据患者肝功能情况进行药物剂量调整使用。

肝癌患者在进行抗真菌治疗时需要根据肝功能情况进行剂量调整，一般来说，卡泊芬净在Child-Pugh分类 A级患者中剂量无需调整；Child-Pugh分类 B级患者首剂无需调整，但维持剂量需要减半；Child-Pugh分类 C级患者则不推荐使用。伏立康唑在Child-Pugh分类 A级及B级患者中，首剂无需调整，但维持剂量均需要减半，不推荐在Child-Pugh分类 C级患者中使用。伊曲康唑则不受肝功能影响。再次，局部感染灶的处理也较为关键，比如肝脓肿、胆汁湖、感染性胸水及腹水应该及时处理，作为医者需要充分重视引流、局部病灶的处理。

参考文献

[1] 刘明，崔恩博，贾天野等，肝病患者细菌性血流感染的临床与实验室特点分析传染病信息.2018,8（31）

简介

李文刚 教授

中国人民解放军总医院第五医学中心

肿瘤学部放疗科肝癌病区主任 副主任医师

北京大学医学部副教授

中华医学会肝病学分会工作秘书

中华医学会肝病学分会肝硬化学组委员兼学术秘书

中华医学会肝病学分会肝病相关感染协作组副组长

北京市医学会肝病学分会委员

中国医学教育协会肝病专业委员会常委

主持国家自然科学基金、首都特色医疗基金等课题多项，主编专著3部，副主编和副主译多部。发表SCI论文或中文核心期刊论文60余篇，作为主要执笔人之一参与编写肝病或感染病相关指南多部

整理/肝癌在线

审阅/李文刚教授

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