李成/胡霁团队揭示术后谵妄动物模型的层次动力学行为改变

2023-08-09 09:20 古麻今醉

复杂症状的动力学通常包括高维、非平稳和非线性行为，所有这些都对定量理解POD的复杂行为提出了挑战。在之前的报道中，谵妄在动物模型中的检测是基于群体水平。

2023年8月2日，同济大学附属第四人民医院李成团队，上海科技大学胡霁团队在国际期刊Communications Biology在线发表题为“Automated phenotyping of postoperative delirium-like behaviour in mice reveals the therapeutic efficacy of dexmedetomidine”的研究论文，揭示了术后谵妄动物模型的多层次行为学改变，为POD的基础研究，特别是动物模型的构建提供了一定的思路。

术后谵妄(POD)是老年人手术后最常见的中枢神经系统并发症，发生率为15 - 25%。主要的诊断特征包括急性发作和症状的波动过程、注意力不集中、意识受损和认知障碍。POD患者表现出一些特征，包括坐立不安、徘徊、恐惧、言语增加、警觉性、冷漠、戒断、神经认知障碍和注意力缺陷。根据临床精神运动状态的表现，POD可分为两种临床亚型:高动型和低动型。POD可增加老年人的经济负担、认知障碍发生风险、疾病严重程度和死亡风险。然而，很难进行深入的研究来解决这一具有挑战性的临床问题，其中一些障碍包括动物模型缺乏客观的谵妄样行为检测，无法灵敏地检测POD动物，以及无法准确确定其亚型。

62531691536474364

北京时间2023年8月2日，同济大学附属第四人民医院李成团队，上海科技大学胡霁团队在国际期刊Communications Biology在线发表题为“Automated phenotyping of postoperative delirium-like behaviour in mice reveals the therapeutic efficacy of dexmedetomidine “的研究论文，提出了一个包含姿势-行为-作序列评估的多尺度聚类分析框架，这可能代表了谵妄行为的分级动力学，可以准确而敏感地评估谵妄样小鼠的行为表现。该研究通过对小鼠术后自发行为和任务驱动行为的详细描述和机器学习等方法发现（1）自发行为可以很好的在模型组中区分谵妄小鼠和非谵妄小鼠；（2）谵妄小鼠表现出深度探索行为序列偏好的改变；（3）姿态动力学差异用于驱动谵妄小鼠的亚型。

99401691536474547

图1 采用无监督聚类和基于自发行为的低维嵌入方法诊断POD

首先，研究者通过剖腹探查手术建立术后谵妄的动物模型（model group），对照组（control group）为同样压力环境下不进行麻醉和手术的小鼠，通过将所有样本进行无监督的聚类，聚类结果中几乎与所有对照组行为模式相同的模型小鼠被认为可能是非谵妄小鼠（non-POD）；与对照组行为模式最大不同的模型小鼠被认为可能是谵妄小鼠（POD）。通过回顾这些小鼠的行为特点，发现谵妄小鼠的异常行为模式符合临床POD早期发病，波动状态的重要特征。接下来研究中通过对比non-POD和POD，发现了14个具有差异的自发行为，并且利用低维度嵌入，评估了这14个自发行为的对于谵妄小鼠的区分度。

99731691536474935

图2. 谵妄小鼠任务驱动行为的评估

接下来，研究者利用任务驱动行为对POD的重要特征认知水平改变进行了详细评估。首先本研究发现，POD与non-POD小鼠在任务驱动环境下行为具有差异。并且在新旧物体新旧物体的探索行为上也产生了行为模式的不同，以及non-POD 小鼠对新物体的深度探索偏好显著高于旧物体，POD小鼠并未在新、旧物体的探索偏好产生显著差异。

那么，POD小鼠中是否符合其临床特征，具有两种精神运动状态的亚型呢？为了验证这个问题，研究者将小鼠的姿态数据进行提取，通过聚类分析结果发现五种运动相关的姿态动力学的概率密度在两个亚组中存在显著差异。

42591691536475184

图3 使用姿势特征定义POD的两种临床亚型

以上发现的差异自发行为到底是否可以对模型组小鼠是否发生谵妄进行决策？为了回答以上的问题，该文建立了机器学习模型并且对具有神经保护作用的低剂量右美托咪定的应用效果进行了评估。结果表明低剂量右美托咪啶有降低POD发生率的重要作用。

17211691536475305

图4 使用机器学习评估右美托咪定预防谵妄的效果

复杂症状的动力学通常包括高维、非平稳和非线性行为，所有这些都对定量理解POD的复杂行为提出了挑战。在之前的报道中，谵妄在动物模型中的检测是基于群体水平。该研究从自发行为和任务驱动行为出发，提出了多层数据分析策略，通过在同一分析框架中整合不同的交互关系来获得对POD的新见解，多尺度聚类分析框架将为POD复杂的行为表现提供一个重要的新视角。

同济大学附属第四人民医院李成副教授、上海科技大学生命科学与技术学院胡霁研究员为共同通讯作者。同济大学博士生曹思璐（时为同济大学硕士生），北京大学硕士生吴沂灵（时为上海科技大学本科生）以及北京脑科学与类脑研究中心转化医学中心主任高子龙（时为西湖大学生命科学学院副研究员）为本文的共同第一作者。同济大学附属第四人民医院院长熊利泽教授给予指导与帮助，同济大学硕士生唐瑾萱做出了重要贡献。该研究主要受国家自然基金、上海市自然科学基金、上海市科学技术委员会和上海市第四人民医院的支持。

声明：古麻今醉公众号为舒医汇旗下，古麻今醉公众号所发表内容之知识产权为舒医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。