TCR近远端信号缺陷特点

T细胞是特异性免疫的核心，接触MHC-抗原肽后经TCR、共刺激受体以及下游多种分子级联传递激活、分化、效应功能信号，其中一环发生障碍时都会导致免疫缺陷，造成机会感染和免疫失调。

TCR信号

TCR-CD3复合物是T细胞识别抗原和转导信号的主要单位，常染色体隐形突变会到导致TCRα、CD3δ、CD3γ、CD3ε完全丧失和CD237/CD3ζ缺陷，使复合体表达降低和缺失。

Mol Cell. 2022 Apr 7;82(7):1278-1287.e5. 

CD3γ缺陷 CD3γ缺陷时αβ/γδT细胞数量正常、或略少，总体来看对人类T细胞发育的影响不大。患者发生联合免疫缺陷（CID），严重程度从不存在感染易感性到致命发病不等，但全部患者均表现出自身免疫和炎症特性，Treg的抑制功能减弱。 CD3γ缺陷型自身反应性T细胞亚群功能受损，细胞表面TCR-CD3复合体水平仅有健康人群1/3，对增殖信号的响应变差。CD3γ对于信号传导的功能比复合体的表达更重要。

TCRα/CD3δ/CD3ε/CD3ζ缺陷与CD3γ不同，这些分子缺陷都会诱发严重联合免疫缺陷（SCID），主要特征为T细胞发育严重受阻，数量极少、甚至消失。不过缺陷仅影响αβT细胞，对γδT细胞影响甚微。 值得一提，这类缺陷发生在B、NK细胞上时对两种细胞数量无影响，只有CD3δ缺陷会影响NK的毒性功能。

蛋白酪氨酸激酶（PTK）、蛋白磷酸水解酶（PTP）

TCR信号传递的需要多种PTK、PTP对其底物的磷酸化进行调控，简化过程为：

CD45去磷酸化LCK，启动信号级联 → ZAP70放大信号 →ITK激活下游信号

Cell Chem Biol. 2023 Apr 20;30(4):337-339. 

CD45缺陷

早发性SCID，T细胞极少，未影响B、NK细胞数量，但B细胞功能受损，患者表现低丙种球蛋白血症。

LCK缺陷

LCK缺陷T细胞CD4、CD8分子表达水平降低，CD4+T细胞数量严重减少，残留T细胞表现为耗竭的记忆表型，TCR下游信号严重缺陷，无法响应增殖信号，无法抵抗凋亡。

ZAP70缺陷

ZAP70缺陷个体在婴儿期就出现CID，患者CD4+T细胞无功能、CD8+T细胞数量严重减少，与LCK缺陷型T细胞类似，这类T细胞TCR下游级联信号受损，增殖水平降低。不过残留的CD8+T细胞会表达SYK（脾酪氨酸激酶），能在一定程度上弥补ZAP70缺失。

ITK缺陷

ITK在T细胞中选择性表达，通过磷酸化PLC-γ1促进PIP2裂解为为IP3和DAG，最终激活PKCθ和Ca2+动员。 ITK缺陷个体进行性CD4+淋巴细胞减少，部分患者CD8+T细胞数量较低，iNKT大幅减少。这些个体Ca2+动员受损，易受各类病毒感染（包括EBV、HPV、VZV、CMV）。

共刺激信号 单纯的TCR信号不足以激活T细胞，还需要多种共刺激信号对其进行调节、增强。这类信号来自抗原提呈细胞（APC）上的配体，通过T细胞上相应受体进行传递。 这类信号具有“专业化”特性，发生缺陷时针对一些特定病原体、受感染的细胞/组织的免疫反应受损。

CD27、CD137（4-1BB）缺陷

CD27、CD137可激活NFκB、PI3K，促进T细胞存活、分化、增殖。 这两个信号缺陷的患者T细胞数量基本正常，但对EBV感染高度敏感，靶向受感染B细胞的特异性CD8+T细胞分化异常。

OX40（CD134）缺陷

一名因感染人类疱疹病毒8（HHV8）而患有Kaposi综合征（KS）患者存在OX40缺陷，这名患者T细胞计数正常，但记忆效应T细胞（Tem）比例较低。该患者EBV特异性CD8+T细胞比例正常，CD4+T细胞回忆反应受损。

CD28缺陷

CD28对T细胞存活、分化、增殖非常重要，尤其是CD4+Tfh，因而CD28缺陷患者出现复发性HPV感染，同时EBV、CMV病毒血液载量也异常升高；并且这类患者对白喉、破伤风、HPV疫苗接种无反应 不过CD28信号依赖性T细胞反应似乎只针对HPV、EBV、CMV这三类病毒，对于其他多数病原体保护性免疫可有可无。

ICOS缺陷

ICOS属于CD28共刺激分子家族，同样触发PI3K依赖性信号通路，不过与CD28不同，ICOS在激活的T细胞上只是选择性上调。 ICOS对于CD4+Th细胞作用非常重要，ICOS缺陷患者发生CID，T细胞数量减少，同时效应功能受损，表现为CD4+Th极化异常、无法产生细胞因子。

钙库操纵性钙内流（SOCE）

TCR信号通过PLC-γ介导细胞内Ca2+浓度升高，通过激活下游多种酶分子介导T细胞活化，其中最重要的靶分子就是NFAT。 IP3首先激活内质网（ER）释放Ca2+进入细胞质，ER膜上的STIM1感应到ER内Ca2+浓度下降后易位到细胞膜上，随后激活ORAI1引起Ca2+持续流入。

ORAI缺陷

ORAI负责调节内源储存介导的Ca2+内流？（SOCE）。ORAI缺陷患者淋巴细胞数量、亚群未受影响；但T细胞活化受到严重阻碍，不能响应TCR的激活信号，从而下游NAFT激活减弱，IL-2、IL-4、IL-10、IFNγ、TNFα等细胞因子产生障碍，细胞增殖被抑制。 虽然B细胞也表达ORAI1，但OARI只对T细胞有重要作用，ORAI缺陷患者Ig水平正常。

STIM1缺陷

STIM1是位于内质网（ER）的Ca2+传感器，用于响应ER的Ca2+减少，也是SOCE的组成部分。STIM1缺陷特征与ORAI相似：淋巴细胞数量、亚群基本影响，T细胞无法响应TCR激活信号。 但STIM1缺陷患者NK细胞的毒性功能受损，iNKT细胞亚群消失。

MAGT1缺陷

MAGT1是Mg2+转运蛋白，它能够通过转运Mg2+激活Ca2+动员。并且目前发现MAGT1还有另一种功能： 作为寡聚糖转移酶（OST）的非催化亚基参与CD28、NKG2D的N-糖基化。 MAGT1缺陷患者CD8+T、NK细胞NKG2D表达水平、功能降低，针对EBV感染B细胞的免疫功能受损。

下游级联信号

NFκB通路缺陷

NKκB是T细胞激活、效应功能的核心转录因子。 TCR信号通过CBM复合物 （CARMA、BAL10、MALT1） 激活IKK复合物 （NEMO、IKKα、IKKβ） ，使IκBα/NFκB复合物解离，促进NFκB进入细胞核。

KEGG

CBM是TCR信号向下传递的关键。CBM缺陷患者发生CID，虽然总T细胞数量正常，但Treg、Th17比例较低，而且T细胞无法响应TCR信号，成熟、效应功能缺陷。 NFκB同时也是BCR的关键下游信号，CBM缺陷患者B细胞也因发育停滞而数量减少。 IKK在NFκB级联中存在更普遍，其缺陷导致IκBα抑制功能增强，比CBM缺陷的影响范围更广，患者发生严重免疫缺陷。

RHOH缺陷

RHOH是非典型Rho GTP酶，RHOH缺陷患者T细胞数量减少，特别是β7整合素+T细胞亚群，这导致T细胞向肺、肠道、皮肤的归巢受阻。并且大多T细胞表现出耗竭的记忆表型，对TCR增殖信号的响应差。

RASGRP1缺陷

RASGRP1是RAS-MAPK-ERK通路上的主要激活剂之一。

KEGG RASGRP1缺陷患者发生CID，T细胞数量减少，特别是幼稚T细胞，同时ERK激活水平降低，无法响应TCR的增殖信号。这类患者会反复病毒感染，多数有严重的EBV相关性淋巴细胞增殖疾病。

PIK3信号缺陷

PI3K-AKT-mTOR参与调节T细胞分化、增殖、效应、记忆等众多过程。Ⅰ类PI3K的催化亚基p110δ在淋巴细胞中高表达，但发现p110δ缺陷患者T细胞亚群、数量均正常，也能够响应增殖信号。 T细胞反应不存在明显缺陷似乎与PI3K重要性相悖，可能是因为PLCγ-1与PI3K之间存在补偿机制。

参考资料

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3. August A. Degrading the signal amplifier: ITK as a target for targeted protein degradation. Cell Chem Biol. 2023 Apr 20;30(4):337-339.

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5. Shaw PJ, Qu B, Hoth M, Feske S. Molecular regulation of CRAC channels and their role in lymphocyte function. Cell Mol Life Sci. 2013 Aug;70(15):2637-56. 

来源： 闲谈 Immunology 2023-08-03