​口膜制剂中低水溶性药物五种增溶策略，提高生物利用度！

随着对患者需求的日益重视，各类创新制剂的数量也随之增多，患者服药的依从性及接受程度对于治疗成功与否至关重要。目前，口服给药是最受欢迎的途径，但片剂和胶囊等剂型必须整颗吞下以确保充分的治疗效果，这对老人和小孩而言可能会有点难度。

为了解决这类问题，药物开发日益侧重于创新先进的剂型，如口腔膜剂、口腔分散膜等。口膜可以在口腔中直接溶解而不需要用水，其中的活性药物成分（API）随唾液吞咽。此外，口膜在个体化给药方面也非常有优势，患者可根据需要，调整薄膜的大小以达到所需的药物剂量。由于口膜体积小，载药量有限，口膜的配方开发相当有挑战性，此外，如果原料药的水溶性较差，还需要根据不同的原料药特性，采取定制化的策略，将其嵌入口膜基质中。本文总结了五种不同的策略，根据低水溶性药物的特性，将其嵌入口膜制剂中，以优化载药量并提高溶解度。

图：低水溶性药物在口膜中五种不同的制剂策略

01

制备成无定型固体分散体   (ASDS)

将低水溶性药物制备成无定型固体分散体后，可以提高原料药的溶解度，并将其嵌入口膜基质中。此外，还可以使用助溶剂等添加剂来进一步提高原料药溶解度。有研究表明，羟丙基甲基纤维素（HPMC）可使丁苯那嗪原料药在无定型状态下保持至少6个月[2]。此外，乙醇和聚乙二醇（PEG）也常用作助溶剂，以提高低水溶性原料药的溶解度。使用聚乙烯醇（PVA）作为成膜聚合物可制备出崩解时间和机械性能良好的口膜产品。

当原料药被制备成ASDs时，其在基质中的溶解状态非常重要，需要避免因薄膜干燥过程中产生结晶。PXRD分析结果表明，当原料药含量达到8wt.%时，无定型固体分散体嵌入在口膜制剂中，且没有出现任何再结晶现象。[1]

02

制备成脂质纳米混悬液   (Lipid nanosuspension)

将低水溶性原料药制备成脂质纳米混悬液，并嵌入薄膜基质中。脂质体会提高低水溶性药物在胃肠道中的生物利用度和吸附性，并减少食物效应。制备纳米乳的药物应具有较大的脂溶性。在一项对口膜的载药量研究中，通过逐渐增加嵌入薄膜基质中的纳米混悬液含量（不含API），在保持脂质纳米颗粒特性的同时，可以获得具有良好机械特性和合理崩解时间的口膜。在脂质纳米颗粒嵌入HPMC基质中时，纳米混悬液含量可高达54wt.%[3]。

03

制备成脂质纳米乳液   (Lipid nanoemulsion)

提高低水溶性药物生物利用度的另一种策略是将其制备成脂质纳米乳液，并将纳米乳嵌入成膜基质中。在这种情况下，一个重要方面是脂质体对所研究的原料药的最大负载能力。在纳米乳和原料药微粒的结合过程中，原料药被载入液滴基质及其表面，然而，当脂质载体由结晶脂质基质组成时，原料药分子被装入结构良好的基质中几率很低。与纳米混悬液相比，虽然球形纳米乳的比表面积较小，但其载药量比纳米混悬液更高。

04

制备成纳米颗粒   (Nanoparticles)

为了提高药物的载药量并保持口膜质量，一种方法是将原料药纳米颗粒嵌入成膜基质中。

由于纳米颗粒的尺寸很小，非常适合嵌入口膜制剂中。这样可以实现较高的原料药载药量，还同时保持良好的薄膜质量。研究表明，含有纳米颗粒的口腔分散膜由于具有更高的比表面积和更高的溶解速率，因此API的释放速度要快得多。利用纳米技术，可以实现高达50wt.%的高载药量，同时还能保持良好的薄膜性能和合理的溶解时间。[4]

05

微粉化   (Microparticles)

针对低水溶性药物，还可以将其微粉化，以颗粒形式嵌入在口膜中，因此需要对原料药的微粉化和纳米颗粒进行深入研究。但是，在原料药含量较高的情况下，包埋的原料药颗粒会导致口膜表面粗糙[5]，此外，嵌入口膜基质中的原料药颗粒越大，口膜的拉伸率越低。

06

小结   

已有研究表明，采用的不同增溶策略制备的口膜都有其优缺点。例如，原料药为无定型固体分散体或脂质纳米乳的口膜崩解速度最快，不过，与脂质纳米乳制备的口膜相比，固体分散体制备的口膜脆性更低，拉伸强度较好。制备成纳米颗粒的薄膜具有良好的机械性能，但是崩解时间比其他几种口膜要慢很多。

图.采用不同策略制备API的口膜拉伸强度和断裂前伸长率（n = 6）[1]

图.薄膜配方策略对 FENO 和 NAP 负载 ODF 具体崩解时间的影响（n = 4）[1]

在了解了不同增溶策略的优缺点后，通过对低水溶性原料药的亲脂性等特性研究，选择最为合适的制备方法作为参考来开发制剂，可以发挥事半功倍的成效。然后，要为低水溶性药物制定高效、可靠的制剂策略，需要更深的研究，来证明方法的可行性。技术的飞速发展以及新剂型的涌现，为提高水溶性药物的稳定性提供了越来越多的方法，并通过这些技术使药物稳定性得到很大的提高。新阳唯康将在现有方法的基础上，对提高水溶性药物稳定性的方法和原理进行更加深入的研究。

通过持续的努力，我们希望能够为低水溶性药物的口腔给药系统提供更多有效的解决方案，并为患者提供更好的治疗体验。这样的研究将为药物研发领域带来新的进展和创新，有望为患者带来更多福祉。

参考文献：

[1] Steiner, D.; Tidau, M.; Finke, J.H. Embedding of Poorly Water-Soluble Drugs in Orodispersible Films—Comparison of Five Formulation Strategies. Pharmaceutics 2023, 15, 17. 

[2] Senta-Loys, Z.; Bourgeois, S.; Valour, J.-P.; Briancon, S. Orodispersible films based on amorphous solid dispersions of tetrabenazine. Int. J. Pharm. 2017, 518, 242–252.

[3] Steiner, D.; Emmendörffer, J.F.; Bunjes, H. Orodispersible films: A delivery platform for solid lipid nanoparticles? Pharmaceutics 2021, 13, 2162.

[4] Steiner, D.; Finke, J.H.; Kwade, A. Efficient production of nanoparticle-loaded orodispersible films by process integration in a stirred media mill. Int. J. Pharm. 2016, 511, 804–813.

[5] Woertz, C.; Kleinebudde, P. Development of orodispersible polymer films containing poorly water soluble active pharmaceutical ingredients with focus on different drug loadings and storage stability. Int. J. Pharm. 2015, 493, 134–145.

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