肝研速览第四十八期丨三大期刊四篇研究报告奉上

为帮助临床医生快速了解肝病学领域国内外研究进展，肝胆相照平台与吉林大学第一医院感染病中心/肝病科联合推出精品栏目--“肝研速览”。

“肝研速览”第四十八期，肝胆相照平台对发表于Clinical Gastroenterology and Hepatology(IF=12.6)、eBioMedicine(IF=11.1)、J Hepatol 三大期刊的四篇研究报告进行分享，以启迪临床。

羟尼酮治疗慢性乙型肝炎相关肝纤维化:

2期随机对照试验

2023年7月，来自上海交通大学附属第一人民医院的蔡晓波等人在消化领域期刊Clinical Gastroenterology and Hepatology(IF=12.6)上发表了一篇旨在探讨羟尼酮治疗慢性乙型肝炎相关肝纤维化的文章。

乙型肝炎病毒感染经常导致肝纤维化，是亚太地区肝细胞癌和肝硬化的主要原因。恩替卡韦、替诺福韦、阿德福韦等通过抑制病毒复制和随后的炎症，与纤维化/肝硬化的逆转和改善慢性乙型肝炎患者的临床结果相关。在核苷类似物的基础上添加抗纤维化药物是否能进一步改善纤维化尚无数据。吡非尼酮已被美国食品和药物管理局批准用于治疗特发性肺纤维化，但它可能导致谷丙转氨酶(ALT)/天冬氨酸转氨酶(AST)显著升高，已报道2例与吡非尼酮相关的致命性急性肝衰竭。氢尼酮是吡非尼酮的一种新型结构修饰，旨在降低肝毒性。他们的目的是研究羟尼酮在慢性乙型肝炎(CHB)相关肝纤维化患者中的安全性和有效性。

这是一项在中国8个中心进行的为期52周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验。试验对象的纳入标准为：1、成人(18-65岁)CHB病史和乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性≥6个月；2、ALT＜8倍正常上限(ULN)；3、随机分组前12周内，肝活检标本的肝纤维化评分(Ishark评分)≥3；4、乙肝病毒e抗原(HBeAg)阳性且HBV-DNA≥2.0×104IU/ml，或HBeAg阴性且HBV DNA＞2.0×103IU/ml；5、未接受干扰素和/或核苷类似物(NAs)的抗病毒治疗。

排除标准：1、失代偿期肝硬化；2、其他病因的慢性肝炎；3、入组前3个月内大量上消化道出血；4、严重的心血管、肺、肾、内分泌、神经、血液系统疾病以及精神障碍；5、肝癌；6、凝血酶原活动度＜50%；7、总胆红素(TBil)＞3倍ULN或TBil＞2倍合并3ULN＜TBil＜8ULN；8、超声检查门静脉宽度≥1.2cm；9、体质量指数(BMI)>30kg/m2。

符合条件的患者按1:1:1:1的比例随机分配，每日口服安慰剂、每日口服强尼酮180mg/天、270mg/天或360mg/天，所有入组的受试者也接受恩替卡韦0.5mg/天的治疗。第52周进行第二次肝活检，用Ishak评分系统评估纤维化程度，用Scheuer评分系统对肝脏炎症程度进行分期，主要终点被定义为纤维化改善(治疗第52周时Ishak评分至少降低1分)。

纤维化回归(RF)定义为第52周肝活检标本Ishak评分与基线评分相比下降≥1分。纤维化进展(PF)定义为第52周标本Ishak评分增加≥1。肝硬化(RC)消退的定义是在第52周的标本中，Ishak评分从基线的6分下降≥2分。进展到肝硬化(PC)被定义为在第52周标本中从基线Ishak评分≤4分增加到6分。

从2015年6月25日至2019年9月5日，168例CHB合并肝纤维化患者符合纳入/排除标准，随后随机分组，安慰剂组43例，羟尼酮组125例(180mg组42例，270mg组42例，360mg组41例)。安慰剂组11例(25.6%)患者达到纤维化改善终点，180mg组17例(40.5%)患者达到纤维化改善终点(P=0.12)，270mg组23例(54.8%)患者达到纤维化改善终点(P=0.006)，360mg组18例(43.90%)患者达到纤维化改善终点(P=0.08)。合用羟尼酮组125例患者中有效率为58例(46.4%)，差异有统计学意义(P=0.014)。两组患者的总体安全性和严重不良事件发生率相似。

羟尼酮联合恩替卡韦与单独应用恩替卡韦相比，对慢性乙型肝炎患者肝纤维化有临床显著的组织学改善，其中270mg剂量对纤维化消退效果最好，但仍需要进一步的研究来评估羟尼酮在肝纤维化消退中的长期有效性。

图：试验人群中纤维化消退、稳定和进展的分布。

摘译自：Xiaobo Cai, Xuehan Liu, Wen Xie, Anlin Ma,Youwen Tan, Jia Shang, Jiming Zhang,Chengwei Chen, Yanyan Yu, Ying Qu, Ling Zhang, Ying Luo,Ping Yin, Jun Cheng, and Lungen Lu. Hydronidone for the Treatment of Liver Fibrosis Related to Chronic Hepatitis B:A Phase 2 Randomized Controlled Trial.Clinical Gastroenterology and Hepatology.2023Jul;21(7):1893-1901.e7.doi:10.1016/j.cgh.2022.05.056. Epub 2022 Jul 13.

吉林大学第一医院肝病科 周靖媛 高沿航 报道

升高的c反应蛋白介导肝脑轴:

一项初步研究

2023年7月，来自耶鲁大学的Rongtao Jiang等人在期刊eBioMedicine(IF=11.1)上发表了一篇文章旨在探讨炎症在神经生物学因素和肝-脑轴中可能潜在的介导作用。

慢性肝病的肝外表现越来越受到肝病学和神经科学的关注。由于认知功能和大脑健康与肝脏疾病有共同的危险因素和病理生理学，在以人群为基础的队列中，关于肝纤维化严重程度与多种认知功能之间关系的研究有限。既往研究特别关注神经成像标记的一般测量，如脑容量总量。然而，肝纤维化是对大脑产生整体影响还是更具体的局部影响，这在很大程度上仍是未知的。

在这种情况下，需要集中调查以确定哪些脑区对肝纤维化最敏感。其次尽管有大量研究将炎症细胞因子与肝脏疾病和精神病理学的发病机制联系起来，但全身性炎症是否介导肝-脑轴仍不确定。因此本研究旨在阐述两个目的：第一，研究肝纤维化与认知功能、脑结构和全身性炎症的关系，第二个，研究肝纤维化、认知和区域灰质体积(GMV)之间的关联是否由炎症生物标志物介导。

该实验运用来自UK Biobank的数据，检查了肝纤维化(通过纤维化-4评分测量)与认知功能和GMV的横断面关联，同时调整了许多协变量和多重比较。我们进一步进行了事后初步分析，以研究c反应蛋白(CRP)在肝纤维化与认知功能和GMV之间的关联中的介导作用。发现肝纤维化与推理、工作记忆、视觉记忆、前瞻记忆、执行功能和处理速度的认知表现显著相关。

神经影像学分析显示肝纤维化与区域GMV减少之间存在显著关联，主要发生在海马、丘脑、腹侧纹状体、海马旁回、脑干和小脑。晚期肝纤维化患者的CRP水平明显高于非晚期肝纤维化患者，表明全身性炎症升高。此外，血清CRP显著介导肝纤维化对大多数认知测量和海马和脑干区域GMV的影响。

因此，研究结果支持肝脑轴的存在，并强调了全身性炎症的介导作用。由于早期肝纤维化是一种可逆性综合征，早期监测和预防肝脏疾病可能会减少认知能力下降和脑容量损失。

摘译自：Jiang R, Wu J, Rosenblatt M, et al. Elevated C-reactive protein mediates the liver-brain axis: a preliminary study. EBioMedicine. 2023;93:104679. doi:10.1016/j.ebiom.2023.104679

吉林大学第一医院肝病科 周嘉 高沿航 报道

Journal of Hepatology | A multi-society Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature

2023年6月24日，美国肝病研究学会(AASLD)、欧洲肝脏研究学会(EASL)以及拉丁美洲肝脏研究学会(ALEH)牵头，全球53位专家作为共同作者，发表了《脂肪性肝病新命名的多学会的德尔菲共识》，建议将NAFLD更名为代谢相关脂肪变性肝病（MASLD）。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)术语的主要局限性是依赖于排除性诊断和使用潜在的污名化语言。研究旨在确定专家团体和患者权益组织是否支持术语和/或定义的更名。

由三家大型的国家肝脏协会主导的改良德尔菲法。共识被预先定义为绝对多数(67%)投票。命名程序之外的一个独立专家委员会就首字母缩写及其诊断标准提出了最终建议。来自56个国家的236名专家参加了4次在线调查和2次合作会议。4轮调查的应答率分别为87%、83%、83%和78%。74%的受访者认为目前的命名法有足够的缺陷，需要考虑更改名称。分别有61%和66%的答复者认为“非酒精性”和“脂肪性”这两个词带有污名。脂肪性肝病(SLD)是一个涵盖脂肪变性的各种病因的总称。

脂肪性肝炎一词被认为是一个重要的病理生理学概念，应予以保留。选择替代NAFLD的名称是代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)。共识是将定义更改为包括5项心脏代谢危险因素中的至少1项。无代谢指标且无明确病因者判定为隐源性SLD。在纯MASLD之外选择了一个新的类别，称为MetALD，用于描述每周饮酒量较大的MASLD患者(女性和男性分别为140~350g/周和210~420g/周)。

新命名和诊断标准得到广泛支持，无污名化，有助于提高认识和识别患者。

摘译自：Rinella ME, Lazarus JV, Ratziu V, Francque SM, Sanyal AJ, Kanwal F, et al. A multi-society Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. J Hepatol. 2023, doi: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.06.003

吉林大学第一医院肝病科 刘雅丽 高沿航 报道

一项初步研究非酒精性脂肪性肝病的全球发病率：对63项研究和1,201,807人的系统回顾和元分析

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的流行率正在上升。我们旨在估计汇总的全球NAFLD发病率。

我们对基线没有NAFLD的成年人的队列研究进行了系统回顾和元分析，以评估超声诊断的NAFLD的全球发病率。

共分析了63项符合条件的研究(1,201,807人)。研究来自中国大陆/香港(n= 26)、韩国(n=22)、日本(n=14)、其他(n=2、斯里兰卡、以色列)；63.8%是临床中心研究；2000年至2016年中位数研究；87%质量良好。在1,201,807名高危人群中，242,568人患了NAFLD，发病率为每10万人年4,612.8（95%CI 3,931.5-5,294.2），研究样本量（P=0.90）或研究设置（P= 0.055)没有统计学上的显著差异。男性的发病率高于女性(5,943.8vs. 3,671.7，P=0.0013)。

肥胖(与非肥胖)和超重/肥胖组(与正常体重)患NAFLD的可能性都高出约三倍(分别为8,669.6vs2,963.9和 8,416.6vs3,358.2)(均为P<0.0001)。吸烟者的发病率高于非吸烟者(8,043.2对4,689.7，P=0.046)。通过元回归，根据研究年份、研究设置和研究地点进行调整，2010年或之后的研究期和研究设置与发病率增加有关(分别为P=0.010和P=0.055)。按国家划分，与非中国地区相比，中国的NAFLD发病率更高(P=0.012)，与非日本地区相比，日本的发病率较低(P=0.005)。

NAFLD发病率正在上升，目前估计为每10万人年新增4613例病例。与女性和正常体重的人相比，男性和超重/肥胖者的发病率要高得多。需要采取公共卫生干预措施来预防NAFLD，特别强调男性、超重/肥胖者和高风险地区。

摘译自：Michael H Le , David M Le , Thomas C Baez et al.Global incidence of non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis of 63 studies and 1,201,807 persons.J Hepatol. 2023 Aug;79(2):287-295. doi: 10.1016/j.jhep.2023.03.040.

吉林大学第一医院肝病科 杨鑫 李婉玉 报道

*本文图片均引自发表文献

*本文仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，平台及作者不承担相关责任。

打赏