GUCY2C（GCC）：阻击结直肠癌

在2023 ASCO（美国临床肿瘤学会）年会上，由安徽省肿瘤医院生物治疗科牵头发起的CAR-T细胞治疗晚期结直肠癌临床研究结果显示，在所有肿瘤分期的结直肠癌中，鸟苷酸环化C（GUCY2C）的表达均超过90%，且靶向GUCY2C的CAR-T的细胞能够安全有效的清除结直肠癌细胞。该临床结果再一次把GUCY2C和结直肠癌（CRC）强势推入公众视野。

此前我们介绍过一些结直肠癌靶点，如LY6G6D，GPA33，CDH17等，CRC是威胁我国居民生命健康的主要癌症之一，根据国家癌症中心2022年发布的报告，结直肠癌已成为仅次于肺癌的第二大发病癌种。

而在2022年，斯丹赛的GUCY2C CAR-T产品GCC19CART获FDA授予快速通道资格，用于治疗复发难治性转移性结直肠癌，再次证明GUCY2C是治疗CRC的强有力靶点。

GUCY2C即鸟苷酸环化酶 C，又称GC-C，或STa受体/STaR，是一种在肠上皮细胞上表达的跨膜受体，属于鸟苷酸环化酶家族。GUCY2C由GUCY2C基因编码，其蛋白结构由胞外结构域、跨膜区和胞内结构域三大部分组成，属于I型跨膜蛋白。

GUCY2C结构（doi.org/10.1186/s40425-019-0576-2）

当配体与GUCY2C结合后可催化GTP转化为cGMP，并启动下游cGMP相关信号通路。此外，GUCY2C-cGMP 信号轴可以维持正常的细胞内和细胞外离子浓度以及体液和电解质平衡，并维持正常肠道功能，而GUCY2C-cGMP信号轴的失调会促进结直肠癌的发展。

GUCY2C-cGMP信号轴（doi.org/10.3389/fonc.2018.00299）

目前国内进展最快的是上海斯丹赛生物研发的GCC19CART，处于临床I期，已获美国FDA快速通道资格，今年ASCO年会上公布了I期剂量扩展数据。

截至2023年1月28日，该试验共纳入21名受试者，注输剂量为1x106（13人）或2x106 CAR T-cells/kg（8人）。

两个剂量水平的总ORR为28.6%（6/21）。剂量水平1的ORR为15.4%（2/13），mPFS为1.9个月，mOS为13.3个月；剂量水平2 的 ORR 为 50%（4/8），mPFS为6.3个月，mOS为18.3个月。

最常见的不良反应是CRS 21/21 例（1 级 19/21 例（90.48%）或 2 级 2/21 例（9.52%））和腹泻 21/21 例（1 级 6/21 例（28.57%）、2 级 5/21 例（23.81%）、3 级 9/21 例（42.86%）或 4 级 1/21 例（4.76%））。所有出现 3 级及以上副作用的患者都得到了很好的控制。2/21（9.52%）例患者出现3级或4级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），使用皮质类固醇后即可缓解。

除了CAR-T赛道外，GUCY2C还被用于开发单抗、双抗和ADC药物。

由辉瑞研发的PF-0706119是GUCY2C/CD3双抗，处于临床I期，临床前数据表明PF-0706119具有良好的抗肿瘤疗效，并且与anti-PD-1/PD-L1或者VEGF抑制剂联用，可以进一步提高治疗效果。

PF-07062119结构示意图（DOI：10.1158/1078-0432.CCR-19-3275）

海德堡/华东医药开发了一款GUCY2C-ADC药物HDP-104，目前处于临床前，是通过海德堡ATAC技术平台开发，ATAC平台采用鹅膏毒素作为载荷。

此外，美国Sidney Kimmel癌症中心还开发了相关疫苗，通过将GUCY2C分子与增强免疫反应的分子PADRE连接起来，并将其加载到腺病毒载体中，进而开发了专门针对结直肠癌的疫苗Ad5-GUCY2C-PADRE。

临床前研究表明，该疫苗可激活CD8+T细胞产生免疫应答，预防结直肠癌转移，而在I期小型临床试验中，10名大肠癌患者接种了疫苗，并接受了6个月的随访。最终得到的结果是阳性，且没有出现严重的不良反应。

GUCY2C作为肠道信号系统的重要成员，将GUCY2C-cGMP 轴作为结直肠癌预防及治疗目标在目前已具有一定理论基础。不管是CAR-T疗法还是抗体、ADC，都旨在为癌症治疗提供新的选择。新的免疫疗法的开展必将为胃肠道恶性肿瘤的治疗带来新的见解与机遇，期待GUCY2C相关治疗产品的百花齐放。