全球首款CLDN18.2靶向药有望上市！国内多款抗癌药获批临床！

2023年8月1日，据安斯泰来制药集团官方消息，国家药品监督管理局（NMPA）药品评审中心（CDE）已受理zolbetuximab的生物制品上市许可申请（BLA）。Zolbetuximab是一种针对Claudin 18.2(CLDN18.2)的在研首创单克隆抗体，用于一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者。一经批准，对于中国胃癌患者群体而言，zolbetuximab将是首款针对CLDN18.2的治疗选择。早在2023年7月6日，安斯泰来宣布，候选药物Zolbetuximab生物制剂许可申请（BLA）已获FDA受理并授予优先审评资格，适应证为一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌，审批截止日期为2024年1月12日。如果此次BLA获批，Zolbetuximab将成为美国首款获批上市的CLDN18.2靶向药物。

近年来，Claudin 18.2作为胃癌和胰腺癌领域的热门靶点，单抗、双抗、ADC（抗体偶联药物）和CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）轮番上阵，好不精彩。

Claudin是个庞大的蛋白质家族，有超过27种成员，其正常功能是维持细胞间的黏附及连接。这个家族的蛋白质曾被作为生物标志物，用于预测结肠癌、胰腺癌、肝细胞癌及甲状腺癌的预后。  

claudins蛋白结构示意图

研究发现，Claudin的不同亚型在不同组织中表达分布不同，其异常表达与肿瘤的发生发展有关。

Claudin18.2(CLDN18.2)是Claudin蛋白质家族的一员，位于细胞膜表面，正常情况下仅低水平表达于胃粘膜分化上皮细胞，但在病理状态下，Claudin18.2在多种肿瘤中有的表达显著上调，包括80%的胃肠道腺瘤、60%的胰腺肿瘤。此外，CLDN 18.2活化还可见于食管癌、卵巢癌和肺腺癌中，因此是具有潜力治疗癌症的热门靶点。

据无癌家园小编查阅ClinicalTrials及CDE（国家药监局）发现，目前批准临床的Claudin18.2产品就多达几十款，多数药物均是拟用于治疗晚期胃癌、胰腺癌及实体瘤患者。  

因该靶点在正常组织中的高度特异性表达，再加上在多种癌症中的激活表达，使得Claudin18.2蛋白成为了研究人员开发胃癌、胰腺癌等实体瘤免疫疗法的理想靶点。同时，由于胃癌是国内的一大瘤种，Claudin 18.2靶点有望实现胃癌新靶点药物的瓶颈突破。

那么，针对这一靶标的热门治疗药物都有哪些呢？今天无癌家园小编就给大家详细介绍下。

单抗药物，大型3期试验达主要终点！新药Zolbetuximab显著降低患者死亡风险

Zolbetuximab（IMAB362）是一类针对Claudin 18.2靶点的单克隆抗体药物。在目前所有被批准进入临床试验的靶向Claudin18.2药物中，研发进度最快的也是Zolbetuximab。

2023年3月23日，安斯泰来公布了zolbetuximab与化疗联用，在一线治疗局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌的3期临床试验中的积极数据。这些均为Claudin18.2阳性，HER2阴性的患者。这次公布的3期试验结果达成主要终点。与安慰剂组相比，zolbetuximab和CAPOX（以卡培他滨和奥沙利铂为主的双药联合方案）组合疗法可降低患者疾病进展或死亡风险达31.3%。Zolbetuximab组合疗法患者的无进展生存期（PFS）为8.21个月，安慰剂组的PFS则为6.80个月。

此外，zolbetuximab组合疗法亦显著延长患者的总生存期（OS，试验的关键次要终点），可降低患者的死亡风险达22.9%。Zolbetuximab与安慰剂组患者的中位生存期分别为14.39个月与12.16个月。

安斯泰来将基于此试验以及另一项临床3期试验的结果，向全球监管单位递交上市申请。

据最新消息称，2022年11月16日，CLDN18.2 单抗 Zolbetuximab已在全球范围内的Ⅲ期临床试验 SPOTLIGHT 研究中取得了积极结果，达到了无进展生存率（PFS）主要终点和总生存率（OS）次要终点，结果均有统计学意义。同时，这也是首个关于 CLDN18.2 靶点的成功的Ⅲ期临床成功。

该项研究入组了566例 CLDN18.2阳性、HER2阴性、局部晚期不可切除性或转移性胃或胃食管交界（GEJ）腺癌患者，旨在评估zolbetuximab联合mFOLFOX6（奥沙利铂、亚叶酸 + 氟尿嘧啶联合方案）一线治疗的疗效及安全性。研究结果显示，与安慰剂联合mFOLFOX6相比，Zolbetuximab联合mFOFOX6治疗的患者无进展生存率和总体生存率均达到研究终点，并且具有统计学差异。而2021年ASCO大会上公布的临床II期研究数据显示，Zolbetuximab联合mFOLFOX6一线治疗转移性或局部晚期不可切除G/GEJ的成年患者，在19例可评估的患者中，12例患者为部分缓解，客观缓解率高达63.2%。中位无进展生存期为13.7个月，1年中位无进展生存率为 58% ！

我国自主研发的首个针对Claudin18.2的单抗AB011

AB011是一款重组人源化抗Claudin18.2单克隆抗体注射液，这是我国自主研发的首个针对Claudin18.2的单抗，也是国际上首个针对该靶点的人源化单抗。 临床前研究结果显示AB011有良好的安全性和有效性。当与奥沙利铂和5-氟尿嘧啶联合使用时，在肿瘤小鼠模型中表现出强大的体内抗肿瘤活性。 目前AB011的单药治疗阶段已观察到有既往接受二线化疗失败的晚期胃癌患者达到完全缓解（CR）。在联合治疗阶段， 首例晚期胃癌患者首次用药后6周肿瘤评估为部分缓解（PR） ，同时各项肿瘤指标也有显著下降，均恢复到正常值以下，患者精神状态较治疗前有明显好转。

CAR-T疗法83.3%患者肿瘤消退！国产实体瘤CAR-T疗法CT041闪耀国际台！

作为国际上首个针对Claudin18.2的CAR-T细胞，CT041从2019年首次亮相就惊艳世界，其显著的疗效展现出对消化系统肿瘤的良好治疗前景。2022年5月9日，科济药业CAR-T细胞产品CT041治疗消化系统肿瘤的研究结果发表在国际顶级期刊《Nature Medicine》杂志上，这也算是首个发表于顶级学术期刊的迄今为止最大样本量的CAR-T细胞治疗实体瘤的临床研究！

研究数据显示

1. 对于初步疗效，在37例患者中，36例患者具有可测量的靶病灶；其中，30例（83.3%）患者出现肿瘤消退。所有患者的客观缓解率（ORR）为48.6%，疾病控制率（DCR）为73.0%，中位无进展生存期（PFS）为3.7个月，6个月时的总生存（OS）率为80.1%。

所有胃癌患者总客观缓解率为57.1%，疾病控制率达75.0%。中位PFS为4.2个月，6个月的OS率为81.2%。

2. 既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者：客观缓解率为61.1%，疾病控制率为83.3%。中位PFS为5.6个月，6个月的持续缓解率（DOR）为57.1%。

在2022年ASCO大会上，科济药业展示了两篇关于CT041的研究成果，包括：美国多中心1b期试验：晚期胃癌和胰腺癌

已有14例患者入组，包括既往接受过至少两种前线系统治疗的5例胃癌/食管胃结合部腺癌（GC/GEJ）患者以及至少接受过一种前线治疗的9例胰腺癌患者。

在胃癌/食管胃结合部腺癌患者的分组中，客观缓解率（ORR）为60%，其中完全缓解（CR）1例。此外，约80%（4/5）的疾病稳定（4例胰腺癌患者）患者中观察到了肿瘤的缩小。

中位缓解持续时间及中位无进展生存期均未达到。在DL1中观察到的客观缓解率（ORR）为16.7%，疾病控制率（DCR）为50%。在DL2中观察到的客观缓解率为33.3%，疾病控制率为83.3%。

中国Ib/II期试验：晚期胃癌/食管胃结合部腺癌

14例胃癌/食管胃结合部腺癌患者纳入Ib期，其中57.1%的患者转移器官数目≥3个，92.9%存在腹膜转移。

最后有13例患者可进行肿瘤评估，1例患者退出评估。14例患者中有8例（57.1%）在CT041首次输注后的首次肿瘤评估即达到部分缓解，基于研究者评估客观缓解率和疾病控制率分别为57.1%和78.6%。

中位随访时间为8.8个月，中位无进展生存期(mPFS)和中位总生存期（mOS）分别为5.6个月和10.8个月。至数据截止日期，有7例患者仍然存活。

初步研究结果表明，CT041在接受晚期胃癌/食管胃结合部腺癌患者中具有显著疗效及可控的安全性。

狙击消化系统肿瘤，国产自体CAR-T疗法临床试验申请获FDA许可

2023年3月15日，易慕峰公司宣布其自研的靶向Claudin18.2自体CAR-T产品IMC002的临床试验申请获得美国FDA许可，适应症为CLDN18.2表达阳性的晚期消化系统恶性肿瘤，包括但不限于晚期胃癌、食管胃结合部腺癌、晚期胰腺癌。

IMC002是基于高特异性VHH抗体选择靶向CLDN18.2的自体CAR-T细胞候选药物。此外，IMC002的IND申请已获中国CDE受理，还获得了FDA孤儿药资格认定。

疾病控制率100%！抗CLDN18.2的第三代CAR-T疗法疗效颇佳！

LY011是一种抗CLDN18.2的第三代CAR-T细胞产品。给药后，LY011 特异性识别并结合表达 CLDN18.2 的肿瘤细胞，导致特异性细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 介导的对表达 CLDN18.2 的肿瘤细胞的杀伤。目前，有两项正在进行的 I 期临床试验在 CLDN18.2 阳性的胰腺癌和晚期胃癌患者中进行。根据2021 年 1 月 31 日的报告，4例晚期恶性实体瘤患者（胃癌3例，胰腺癌1例）已完成DLT观察期并接受首次药物治疗。根据RECIST 1.1评价标准，4名受试者中，2名受试者的疾病缓解（PR）和2名受试者的疾病稳定（SD）的最佳疗效。报告发布时，客观缓解率为50.0%（2/4），疾病控制率（DCR）为100%（4/4）。在最低剂量组中，1×106个CAR-T细胞/kg，客观缓解率为66.67%（2/3），疾病控制率为100%（3/3）。

这些初步数据表明，LY011 在晚期恶性实体瘤受试者中安全且耐受性良好，具有良好的抗肿瘤作用。需要进行更多的临床研究。

除此之外还有LCAR-C18S，这是南京传奇生物科技有限公司开发的靶向CLDN18.2的CAR-T细胞疗法。它已进入治疗胃癌和胰腺癌的I期临床试验，以确定其安全性、耐受性和有效性。此外，更多的候选药物已由其他公司开发，并处于临床前或早期临床研究阶段，临床研究结果正在等待中。

小编有话说

从上述小编列举的在研药物来看，Claudin18.2靶点作为胃癌领域下一代非常有潜力的靶点，成为各方角逐的重点，光2021-2022年在中国开展的临床试验数量已经超过美国，位列全球第一。相信在未来，随着靶向药研究的不断进展，会有更多热门靶点及靶向药物诞生，为更多罹患恶性肿瘤的患者带来长生存的新希望。

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参考文献

1.https://www.prnewswire.com/news-releases/astellas-announces-us-fda-grants-priority-review-for-zolbetuximab-biologics-license-application-301870734.html

2.https://www.prnewswire.com/news-releases/carsgen-receives-cta-authorization-from-health-canada-for-cldn18-2-targeted-car-t-cell-product-ct041--301429649.html

3.https://newsroom.astellas.us/2022-11-16-Astellas-Announces-Zolbetuximab-Meets-Primary-Endpoint-in-Phase-3-SPOTLIGHT-Trial-as-First-Line-Treatment-in-Claudin-18-2-Positive,-HER2-Negative-Locally-Advanced-or-Metastatic-Gastric-and-Gastroesophageal-Junction-GEJ-Cancers

4.https://www.astellas.com/en/news/27481

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