丘脑非特异性核团在睡眠‑觉醒调节及全身麻醉中的作用

邓弦 袁杰秦榜勇

遵义医科大学附属医院疼痛科，遵义 563003

国际麻醉学与复苏杂志,2023,44(07):780-784.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20230203‑00851

基金项目 

国家自然科学基金地区基金项目（81960660，82160683）

REVIEW ARTICLES

【综述】

睡眠与觉醒是人重要的两种生理状态，是生命活动的基础，但其调控的神经机制尚未充分阐明。丘脑是大脑的一个深层结构，是处理感觉信息的重要传导接替站。丘脑接受来自皮质下睡眠觉醒结构的相关输入，同时丘脑下部后外侧区损伤与嗜睡、木僵和昏迷等睡眠‑觉醒障碍密切相关，提示丘脑参与睡眠‑觉醒的调控。近来，多个参与觉醒调控的丘脑核团及相关环路已被报道。根据丘脑在大脑皮质的不同投射，把丘脑分成特异性投射系统和非特异性投射系统两大系统。其中，丘脑特异性核团接受来自皮质下脑区的特定信息输入，并将这些信息转继至大脑皮质的特定区域。而丘脑非特异性核团（如丘脑中线核团）则投射至皮质的广泛区域。丘脑非特异性投射系统是不同感觉的共同前行整合途径。各种感觉冲动进入脑干网状结构后，经过许多错综复杂交织在一起的神经元彼此相互作用，失去了各种感觉的特异性，因而投射到大脑皮质不再产生特定的感觉。在生理上把这个传导系统称为非特异性投射系统。此系统的作用之一是激活大脑皮质，兴奋其活动，使机体处于觉醒状态，所以非特异性投射系统又叫上行网状激活系统，当这一系统的传入冲动增多时，皮质的兴奋活动增强，使动物保持觉醒状态，甚至引起激动状态。

全身麻醉是通过不同途径使用全身麻醉药物致可逆性意识丧失的状态，产生中枢神经系统的暂时抑制。目前认为全身麻醉药物引起意识消失的分子靶点主要有γ‑氨基丁酸A型（γ‑aminobutyric acid type A, GABAA）受体（γ‑aminobutyric acid type A receptor, GABAAR）、N‑甲基‑D‑天冬氨酸受体（N‑methyl‑D‑aspartate receptor, NMDAR）、烟碱乙酰胆碱能受体（nicotinic acetylcholine receptor, nAChR）、双孔钾通道以及超级化激活的阳离子通道。全身麻醉后及睡眠中的脑电图（electroencephalogram, EEG）主轴波和δ波的出现，以及体温的降低都提示全身麻醉与睡眠‑觉醒有相似的机制，例如，右美托咪定镇静过程中的EEG振荡与第2阶段非快速眼动（non rapid eye movement, NREM）睡眠过程中的振荡相似。此外，脑部核磁共振显示，一些核团在全身麻醉与NREM状态的影像存在相似改变，并在丘脑、基底前脑、额叶等区域表现出抑制状态。

1、丘脑室旁核（thalamic paraventricular nucleus, PVT）

1.1PVT解剖结构

PVT位于丘脑中线的背侧部，是非特异性投射丘脑的一部分。然而，经典的解剖学研究表明，PVT与邻近的丘脑结构不同，PVT延伸到丘脑中线的整个区域，并与皮质、基底前脑、杏仁核、腹侧纹状体、海马、下丘脑和脑干有着独特的连接模式，参与动物觉醒、摄食、成瘾、奖赏、恐惧记忆等多种行为的调节。啮齿类动物的PVT，连同中线和层内丘脑的其余部分，主要由兴奋性神经元组成，这些神经元投射至伏隔核（nucleus accumbens, NAc）、终纹床核（bed nucleus of the stria terminalis, BNST）、杏仁核和广泛的皮质区域并参与调控觉醒状态依赖的行为。

1.2PVT环路机制

PVT是NAc、BNST、杏仁核以及与这些皮质下区域相关的皮质区域神经元投射的主要来源。谷氨酸作为最常见的兴奋性神经递质，介导了多个核团的促觉醒作用。Ren等发现，PVT‑NAc投射和下丘脑外侧区（lateral hypothalamic region, LH）的视黄素神经元到PVT谷氨酸能神经元投射是觉醒控制的效应通路，同时光激活 PVT→BNST通路可诱发觉醒，而化学抑制BNST投射至PVT的神经元会降低饥饿诱发的觉醒。下丘脑外侧区分泌素（hypoeretin, Hcrt）是促觉醒功能的重要组成部分之一，其对觉醒的维持，特别是对长时间的觉醒是必不可少的。研究发现，向脑室内注射Hcrt可促进觉醒并抑制快速动眼（rapid eye movement, REM）睡眠数小时，同时在行为层面，刺激LHHcrt‑PVT通路后，会出现睡眠到觉醒的明显转变。由此提示，不同的PVT神经元或其相关的神经环路参与调控觉醒状态。

1.3PVT神经元能促进觉醒

PVT神经元主要是钙视网膜蛋白（calretinin, CR）表达的神经元，是控制前脑觉醒的间脑节点的一部分。有研究证明，CR阳性神经元的放电频率会随觉醒状态的持续时间成比例增加，并且光刺激这些神经元会促进觉醒。另一项研究也发现，抑制PVT神经元会降低清醒度并促进睡眠，而刺激这些神经元能使睡眠状态向清醒状态转变。众所周知，多巴胺是大脑中含量最丰富的儿茶酚胺类神经递质，在异氟醚麻醉期间向小鼠的PVT区微量注射多巴胺D2受体激动剂（喹吡罗）可显著降低其爆发抑制率，而微量注射多巴胺 D2受体抑制剂（雷氯必利）或生理盐水则无明显意义。此外，还有文献报道，PVT神经元活动增强后，可以促进异氟醚麻醉后的苏醒。

1.4PVT神经元兴奋性水平与全身麻醉过程密切相关

有研究发现，PVT神经元兴奋性水平对七氟醚麻醉诱导时间和恢复时间都有显著影响。王玉龙的活体钙信号实验发现，PVT神经元兴奋性水平与丙泊酚麻醉过程中意识的消失和恢复密切相关，其中丙泊酚麻醉过程主要是增强GABAA与GABAAR的结合，因此延长突触后GABAAR的开放时间是引起意识消失的主要分子机制之一。光遗传学实验中，蓝光短暂激活PVT的CR阳性神经元会直接引起处于丙泊酚维持的全身麻醉状态下小鼠皮质和行为的共同觉醒，削弱了丙泊酚麻醉效能。长时间激活PVT的CR阳性神经元引起小鼠对丙泊酚麻醉敏感性下降，并且延长诱导时间和缩短苏醒时间。同时PVT接收来自蓝斑（locus ceruleus, LC）的密集酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase, TH）输入，其中LC参与调节各种功能，包括睡眠‑觉醒、注意力和全身麻醉状态。研究发现，LC的TH神经元的化学激活缩短了麻醉后恢复时间，促进了皮质觉醒；此外，LC的TH神经元激活后，PVT中可观察到c‑Fos表达增强。光激活TH∶LC‑PVT通路的投射加速了麻醉后的苏醒，而化学抑制TH∶LC‑PVT通路则延长了苏醒时间。这些结果都提示激活TH∶LC‑PVT通路投射有助于加速从异氟醚麻醉状态到觉醒状态的过渡。

2、丘脑中央内侧核（centralmedial thalamus, CMT）

2.1CMT解剖结构

CMT位于丘脑背侧和腹侧中线之间，是中线丘脑的一个重要核团。CMT神经元均匀地投射到皮质下和皮质边缘部位，与其他中线核不同，它是背侧纹状体传入的主要来源，这表明CMT具有整合感觉和运动功能的能力。CMT接收相对广泛的投射，主要来自脑干和尾间脑，其中重要的是脑干网状结构（brainstem reticular formation, RF）的传入。此外CMT是大脑中非特异性唤醒系统的一部分，它向皮质的前后区、枕骨大孔、尾壳核、NAc、嗅结节和杏仁核发出弥散投射，并在觉醒、警觉、成瘾以及应激等过程中发挥重要作用。

2.2CMT神经元可促进唤醒

CMT神经元能增强哺乳动物大脑皮质的兴奋，促进唤醒和意识恢复。其被认为是介导觉醒反应的神经解剖部位。虽然目前研究对于CMT神经元放电的内在和外在控制仍然知之甚少，但研究发现CMT存在大量nAChR，而nAChR的药理抑制和CMT中钾通道的激活均会引起大鼠出现睡眠状态，相反则能促进唤醒。Gent等采用电极记录发现，CMT神经元在行为和睡眠‑觉醒过渡阶段均处于优先激活状态，其电活动变化要先于其他中线核团，并且激活CMT神经元可引起大鼠的快速苏醒。CMT的功能极其复杂，并且在睡眠、麻醉过程中扮演着重要的角色。

2.3CMT在全身麻醉中的作用

CMT被认为是上升网状激活系统的延伸，在调节唤醒水平中起着重要作用。研究发现nAChR在CMT密集表达，又能被麻醉药物有效抑制。向CMT微量注入nAChR激活剂尼古丁可逆转麻醉的无意识状态，这表明抑制CMT 胆碱能系统可能是麻醉药物致无意识状态的机制之一。同样在大鼠CMT中注入NMDA ，可观察到在丙泊酚麻醉后大鼠翻正反射恢复时间明显缩短，提示CMT中的NMDAR参与了丙泊酚所导致的全身麻醉效应。此外CMT接受来自LC的兴奋性去甲肾上腺素（norepinephrine, NE）能投射，实验表明，在大鼠CMT内微量注射NE可加速丙泊酚麻醉的苏醒，但对丙泊酚的麻醉诱导或敏感性无影响。此外，将NE注入CMT可引起前额叶皮质和前扣带回皮质EEG的改变，这些发现支持CMT NE能通路在调节全身麻醉苏醒中起重要作用的假说。Miller和Ferrendelli的研究证实，CMT中存在GABA能神经元，能参与调节觉醒。但CMT中的GABA能神经元是如何作用，以及如何受到不同类型麻醉剂的影响仍有待阐明。

3、丘脑腹内侧核(ventromedial thalamic nucleus, VM)

3.1VM解剖结构及功能

VM是下丘脑结节部内侧区最大的核团，几乎占据结节部的全长，呈卵圆形，界限清楚，由小的和中等的神经细胞构成。在啮齿动物中，VM是将基底神经节的输出传递到包括前外侧运动皮质（anterolateral motor cortex, ALM）在内的额叶皮质区域的关键节点之一。陈治棠等研究发现，VM同其他脑区（特别是边缘系统的其他各个部分）有着密切的联系，其传入纤维起源于NAc、杏仁核群、海马和海马结构的下角、丘脑束旁核、中脑导水管周围灰质、中缝核、LC等处。在下丘脑内，VM除控制脑垂体前叶分泌活动外，还参与调节其他代谢功能和复杂行为，如摄食、防卫和性行为等，破坏腹内侧核可造成记忆丧失和情绪异常。Girault等对53只损毁VM后1周和1个月的清醒大鼠不同脑区局部脑葡萄糖利用率（local cerebral glucose utilization, LCGU）进行测定，发现在VM损毁大鼠的几个同侧（前额叶、额叶、扣带回、感觉运动、视觉）和一些对侧（扣带、感觉运动、视觉）皮质区葡萄糖消耗减少。在LCGU下降最明显的地区，VM受损百分率与局部代谢抑制显著相关。这些结果提示，VM对大脑功能的广泛影响超出了单纯运动系统的限制，并揭示了丘脑单侧损伤对几个对侧结构代谢活动的影响。

3.2VM是调节觉醒的可能区域

长期以来，非特异性VM神经元由于其在浅表的广泛投射而被认为是调节皮质觉醒的可能区域，但缺乏直接的证据证明。Honjoh等在小鼠实验中发现，VM中钙结合蛋白1（calbindin‑1, Calb1）阳性基质细胞在觉醒和REM睡眠中活性较高，在NREM睡眠中活性较低，在睡眠到清醒转换时活性增加。VM中Calb1阳性基质细胞的光遗传学刺激能迅速将所有小鼠从NREM睡眠中唤醒，在麻醉后慢波睡眠期间，小鼠的EEG也持续发生改变，而对REM睡眠没有明显影响。相反，抑制VM中Calb1阳性基质细胞的活性缩短了觉醒时间。提示VM中的基质细胞在NREM睡眠和慢波麻醉期间能促进觉醒并引起广泛的皮质激活，部分解释了“非特异性”丘脑核团对于觉醒的影响。

3.3VM与全身麻醉的关系

研究发现，静脉麻醉药丙泊酚能诱导GAD67‑GFP基因敲入小鼠脑内相关核团GABA神经元和c‑Fos共存，并具有部位差异性，其中VM GABA能神经元活化可能是丙泊酚麻醉致意识消失的机制之一。同时发现在丙泊酚麻醉5 min后能引起小鼠VM胞外信号调节激酶1/2磷酸化水平较未麻醉组显著升高，提示胞外信号调节激酶1/2磷酸化可能参与全身麻醉的作用过程，其中VM可能与全身麻醉药的中枢作用靶位或麻醉的应激效应调控有关。

4、结 语     

自睡眠‑觉醒通路被发现以来，相关研究不断深入，全身麻醉与睡眠之间的关系也成为全身麻醉机制研究的热点，丘脑非特异性核团不仅在调节情绪、行为、认知功能等中起关键作用，而且在麻醉‑觉醒中也发挥重要作用。然而，目前我们对丘脑的各个非特异核团功能的了解仍然有限，深入研究丘脑非特异性核团，不仅能增强我们对睡眠‑觉醒调控机制的认识，也能为嗜睡症和昏迷等与觉醒困难有关的疾病提供治疗方案，同时也有利于新型全身麻醉药或促觉醒药物的研究开发。