袁宝珠：《创新性质量研究-（干）细胞药物研发的核心》专题讲座

以干细胞为主要研究对象的再生医学是目前医学界最热门的研究领域之一。近年来，干细胞相关政策与法律法规不断出台，国家卫健委表示将继续加强干细胞临床研究规范性监管工作，完善备案审核机制和医学研究登记备案信息系统功能，不断强化伦理审查与监督职能。同时积极推进相关法律法规修订和立法工作，切实推动干细胞产业高质量发展，促进干细胞研究领域为保障人民健康发挥更加积极的作用。

国家干细胞专家委员会委员、中国食品药品检定研究院、细胞资源保藏及研究中心主任\研究员袁宝珠博士作为国卫生物首席科学顾问就《创新性质量研究——（干）细胞药物研发的核心》专题介绍了临床研究“备案”用（干）细胞的质量评价规范以及随着行业发展会面临的挑战-创新-机遇。

袁宝珠博士拥有超过30年基础研究及转化医学的研究经验，发表过上百篇相关学术及专业论文、文章，主要从事细胞分子生物学研究、肿瘤学基础及应用研究、干细胞及细胞治疗研究，包括各类细胞治疗产品的质量标准研究及质量评价、质量控制技术研发、质量评价用标准物质及评价规范的研究及制定等；参于国家细胞治疗产品的监管和与监管相关的技术性指导原则起草及修订，其中，负责起草和修订了《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》（2015年8月开始试行）；承担不同类型的国家及地方科研项目，作为项目首席科学家，于2016年获得了首批国家‘干细胞与转化研究’重点专项资助，用于“临床级干细胞标准化评价体系”项目研究。

干细胞仍是一个新的领域促进行业发展，需强化“质量”意识

袁博士提到，“对于干细胞临床治疗行业前景，我从来都是持非常乐观的态度，但是是一种谨慎的乐观。”乐观在于干细胞及再生医学不仅能为一些传统疗法难治的疾病提供了新的治疗选择，而且有望突破治疗瓶颈，彻底解除患者的病痛。尤其是间充质干细胞由于其安全性和有效性，至今适应症已达人体八大系统130多种。除了细胞本身可作为新型治疗药物外，细胞衍生物如外泌体等，也都具有其来源细胞一定程度的治疗效果，因此具有作为一种非细胞形态的细胞治疗药物的潜力。

而谨慎却在于必须清醒认识到我们今天仍处于这个产业的初级阶段，因为整体来看相对其他药物来说干细胞药物非常少，在研发/制备机构、临床应用机构及社会/生态方面都面临着巨大的挑战。这就要求我们对行业乐观的必要前提是不断提升对细胞及其质量的认知，要同等重视工艺技术和质量控制技术能力的不断提升，才有可能让目前已有的技术和持续不断出现的技术处在一个不断成熟的过程中，最终安全有效地转化为人民群众所用。

解决干细胞“质量”问题 必须具备“大质量”思想

干细胞被公认为是人类医药发展史上最为复杂的医药品。干细胞的科学性、应用的广泛性、制备工艺的多样性和相关风险因素，导致其在质量特性上表现出多样性、复杂性、异质性和变异性，其中的每一个质量特性都是现阶段干细胞研发和产业化的重要技术瓶颈，而所有质量特性则共同构成了干细胞产业发展的核心挑战，同时也决定了在整个干细胞研发过程中，研发机构及人员必须具备多维度宏观思考的特性，也就是“大质量”思想。

袁博士介绍了目前临床研究中的“双轨管理模式”（即临床研究备案模式、临床试验注册模式）、干细胞的质量评价规范要点等，他强调了质量检验的重要性，同时着重提到，“不论是细胞制品研发的全周期，还是干细胞相关生物制剂从产品申报到临床审批的过程，需经过多次试验验证，通过'质量检验'全面评价相关细胞产品制备工艺的质量和稳定性，并对所检细胞的综合质量进行综合评价，保障应用于研究及临床干细胞的安全性、有效性和稳定性”。

开发研究与临床转化过程中 要有清晰认知，把好“小质量”关

袁博士曾负责起草和制定了我国首个具有指导干细胞临床转化研究意义的指导原则，也主持和参与了许多干细胞产品研发与转化的相关项目，在现场与国卫的技术研发和质量管理工作人员进行了深度交流。

他提到，“对研发者来说，要对自身研发的产品有清晰认识，不仅对关键原材料（如作为关键成分的细胞）要充分了解，还要考虑在整个产品研发周期中每个阶段应该做些什么，开展哪些研发工作。同样地，研发者要能够从监管者角度思考问题，包括充分理解监管规定、监管标准，因为研发者所做的东西，首先要符合监管/管理者的要求，或更本质的是要符合监管者所规定的质量要求和质量标准。”

干细胞产业的发展面临的挑战及趋势

袁博士表示，现阶段的干细胞或再生医学应被定义为前再生医学，这种认知是客观的、有意义的，它代表着我们干细胞产业还有很多问题没有解决。

首先，我们的生产制备技术并不完善，比如iPS技术，大家都认为这个技术非常好，金融领域也愿意投资，但其实iPS技术非常复杂，就单纯建立好一个iPS的细胞株而言，就需要付出巨大的努力，包括人员投入、资金投入和技术的投入、等等。除诱导分化技术外，还有重编程技术、基因编辑修饰技术，等等，都还不够成熟。就拿基因编辑技术来说，它有脱靶效应，而脱靶发生的频率、强度以及发生的相关部位，和脱靶对细胞生物学特性所产生的影响到底有多大，这些我们目前都没有明确的认识，因此也无法产生合理的质量标准。

总体而言，干细胞或其他任何细胞治疗所存在的问题都可归咎于细胞无可比拟的复杂性。我们在很多地方都反复强调我们所归纳的细胞的异质性、多样性、复杂性和变异性这“四大类”质量特性。其中的异质性是指不同个体来源的细胞可存在巨大的内在生物学质量的差异，这在实际中的表现是我们在生产制备以前，对各来源细胞内在好坏的判断就是一个巨大的挑战。

其次，对于大多数研发者的挑战，由于对细胞认知力不足、对质量或质量思想的茫然，在研发的各个阶段并不能清醒地把握该做什么和做到什么程度。由于对细胞的质量水平、工艺水平及相关技术水平认知的不到位等等，都会严重阻碍产品研发获得成功。

同样地，对于监管方的挑战，是如何能够有效认识细胞质量和理解相应质量控制技术和其重要性，进而建立合理有效的技术管理标准、监管制度、审批制度，等等。这些都是监管相关的挑战，而更具体是监管科学相关的挑战。

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