CAR-M首个临床试验，已完成首例患者给药

从 1989 年 CAR-T 概念提出至今，CAR-T 疗法已经为血液瘤治疗带来了一种 “革命性” 的治疗方法，然而 CAR-T 在实体瘤治疗上依然 “束手无策”。

CAR-T 对实体瘤效果不明显的主要原因在于T细胞难以浸润实体瘤微环境中，容易在肿瘤微环境耗竭。而巨噬细胞约占肿瘤总量的 50％，往往是最先被实体瘤吸收的细胞之一还可以通过吞噬作用选择性杀伤癌细胞。

科研人员对将CAR修饰的巨噬细胞（CAR-Macrophage，即CAR-M）用于治疗实体瘤寄予厚望。

CAR转染可以诱导“好的”巨噬细胞

在肿瘤微环境中，巨噬细胞存在M1和M2两种截然不同的状态。M1型的巨噬细胞可以诱导肿瘤组织内的炎症反应，即为“好的”巨噬细胞，而M2型的巨噬细胞刚好相反，起到抑制肿瘤免疫的作用。

肿瘤微环境促进肿瘤相关巨噬细胞表现型分化

那CAR-M是哪一种状态的巨噬细胞呢？前期研究发现，CAR-M能够起到抑瘤作用，因此研究者怀疑，在给巨噬细胞安装CAR的同时也诱导其朝着M1的方向分化。进一步的试验证实了这一假设，巨噬细胞无论是感染空的慢病毒载体还是CAR慢病毒载体，都倾向于M1方向，这意味着慢病毒感染本身会诱导巨噬细胞的M1型分化。

CAR-M以巨噬细胞为中心，需要从患者自身提取巨噬细胞，通过基因工程方法将CAR引入巨噬细胞，最终实现肿瘤杀伤。比起T细胞和NK细胞等免疫细胞，巨噬细胞可能在免疫抑制性微环境中更容易浸润肿瘤，为肿瘤免疫治疗提供了新的机会。

CAR-M疗法机制

CAR-M疗法的优势

与CAR-T细胞不同，CAR-M细胞主要具有以下三个优点：

由于肿瘤细胞周围基质形成的物理屏障，T细胞不能进入肿瘤环境，或者浸润后由于免疫抑制无法发挥效应；而巨噬细胞可以轻松侵入肿瘤环境中。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在肿瘤侵袭、转移、免疫抑制和血管生成中起着重要作用。CAR-M能降低TAM的比例，影响TAM的细胞表型，对肿瘤的治疗有积极作用。

CAR-M除了具有吞噬肿瘤细胞的作用外，还具有促进抗原提呈能力和增强T细胞杀伤的作用。

CAR-M细胞靶向吞噬癌细胞和激活T细胞介导的适应性免疫应答过程

与CAR-T相比，CAR-M的循环时间有限，非肿瘤靶向毒性较小。

CAR-M治疗实体瘤的临床研究

迄今为止，已经进行了一些CAR-M的临床试验并在上注册。

CAR-M实体瘤临床试验汇总

第一个I期临床试验（NCT04660929 CT-0508），来自CARISMA Therapeutics的候选药物，用嵌合腺病毒载体Ad5f35改造，主要治疗复发/难治性HER2过表达的肿瘤患者。

2021年3月20日，Carisma团队宣布已完成CT-0508的1期临床研究首例患者给药，这是首个进入临床的CAR-M疗法，同时也意味着正式开启了CAR-M的新纪元。

一项I期临床试验（NCT05007379）使用HER2 CAR-M，设计用于针对不同临床阶段乳腺癌患者的类器官。

另一项I期临床试验（NCT04405778）靶向Glypican 3（GPC3），一种由一些实体瘤表达但不被正常细胞表达的蛋白质，使其成为实体瘤的理想靶标。在这项研究中，GPC102 CAR-M的TAK-3在GPC3阳性实体瘤患者中进行了测试。

此外，MSLN特异性CAR-M的TAK-103也进行了临床测试（NCT05164666）在表达MSLN的晚期或转移性实体瘤患者中。

CAR-M疗法的未来展望

与CAR-T和CAR-NK相比，CAR-M作为一种新的细胞免疫疗法有其独特的优势，比如能够在肿瘤内创造促炎环境，扭转抑制性肿瘤微环境，在动物实验中也已显示出了有效的抗肿瘤能力，但CAR-M的有效性和安全性仍有待在临床治疗中验证。

与CAR-T和CAR-NK相比，CAR-M作为一种新的细胞免疫疗法有其独特的优势，但也有许多不足需要克服。我们有理由相信，随着科学技术的进一步发展，CAR-M很快将在患者身上显示出疗效，为肿瘤免疫治疗再添助力！

参考文献：

1.Engineered CAR-Macrophages as Adoptive Immunotherapies for Solid Tumors.Front Immunol.2021

2.CAR-cell therapy in the era of solid tumor treatment: current challenges and emerging therapeutic advances.Mol Cancer.2023

声明：本文仅作健康科普，不能替代医院的检查和治疗。如有相关疾病，请及时去正规医疗机构就诊，谨遵医嘱。

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