肠道微生物通过脂肪酸异构化调节肠道免疫

人体肠道菌群不断地将宿主和饮食中的天然产物转化为许多生物活性代谢物。膳食脂肪是一种必需的微量营养素，通过脂肪分解释放游离脂肪酸（FAS）被小肠吸收。肠道共生菌将一些不饱和脂肪酸，如亚油酸（LA），修饰成不同的肠道脂肪酸异构体，从而调节宿主的代谢，具有抗癌特性。

然而，很少有人知道这种饮食-微生物FA异构化网络如何影响宿主黏膜免疫系统。本次报告了饮食和微生物因素影响肠道LA异构体（结合LAs class）的水平，这反过来又调节在小肠中表达CD 8αα的CD4+上皮内淋巴细胞（IELs）的独特群体。个别肠道共生体的FA异构化途径的基因消融显著减少了小鼠CD4+CD 8αα+IEL的一定数量。在转录因子肝细胞核因子4γ（HN F4γ）的存在下，CLAs的恢复增加了CD4+CD 8αα+IEL水平。在机制上，HN F4γ通过调节白细胞介素18信号来促进CD4+CD 8αα+IEL的发育。在小鼠中，T细胞中的HN F4γ特异性缺失导致肠道病原体感染的早期死亡。

本次研究的数据揭示了细菌FA代谢途径通过调节CD4+CD 8αα+CD4+T细胞的相对数量来控制宿主上皮内免疫稳态的新作用。

研究结果

肠道FAs诱导CD4+CD8αα+IELs

在本次的研究中，研究人员发现肠道细菌结合膳食LA的肠道细菌通过TF HN F4γ促进了CD4+CD 8αα+IEL的诱导。证实了尽管小鼠肠道CD4+CD 8αα+IEL水平在不同胎鼠之间存在差异，CD4+CD 8αα+IEL主要存在于特定病原体（SPF）小鼠小肠上皮内区，而不是在没有细菌（GF）小鼠小肠上皮内区。

小肠是吸收膳食营养素的主要器官，生长因子小鼠小肠不存在CD4+CD 8αα+IELs。因此，研究人员认为小肠中的细菌通过改变宿主饮食中的代谢产物，促进了CD4+CD 8αα+IEL的诱导。我们比较了高营养饮食和低营养饮食的SPF小鼠小肠CD4+IELs和CD 8αα+的百分比。SPF组小鼠小肠各部位CD4+CD 8αα+IEL水平显著低于营养丰富组小鼠（图1a）。饮食对CD4+CD 8αα+IELs比率的影响仅限于小肠（十二指肠、空肠和回肠），盲肠和结肠中未观察到。（图1a）这一发现表明，饮食来源的分子或经宿主或其微生物共生体修饰的饮食分子可能是诱导小肠CD4+CD 8αα+IEL的关键。

CLAs通过HN F4γ诱导CD4+CD8αα+IELs

研究人员注意到CD4+CD 8αα+IELs还表达了组织稳态和抗菌反应的重要因子，如Areg、Mmp 25、Ido 1和Zg 16。组织驻留的IELs通过TF的差异表达来调整其位置，研究人员在回肠CD4+CD 8αα+IELs中寻找这种TF元件。（图3a）。在RNA测序热图中，研究人员注意到CD4+CD 8αα+IELs选择性表达两种核受体：HNF 4α和HNF 4γ（图3a）。

据报道，这两种受体是肠细胞FA代谢的关键调节因子。两种FA相关核受体在小鼠组织中的表达比较表明，HN F4α在整个胃肠道中高表达，而HN F4γ主要在小肠中表达。因此，研究人员探讨了HNF 4α和HNF 4γ是否调节回肠CD4+CD 8αα+IEL稳态。与最近的报道一致，肠上皮细胞（IEC）内源性HN F4α只调节天然IEL，而不影响回肠CD4+CD 8αα+IEL的水平。

CLA-HNF 4γ轴调节肠道感染

根据相关报道，CD4+CD8αα+ IEL s 具有维持肠道内环境稳定的功能，这些IELs表达具有抗感染和屏障修复功能的标志性基因。本次研究了在鼠伤寒沙门菌（STm）感染模型中，CLA-HNF 4γ级联是否调节肠道炎症反应。在补充CLA和BA的情况下，喂食最少量食物的小鼠中，膳食补充CLA可恢复回肠CD4+CD 8αα+IELs（图5a）。

此外，给小鼠喂食补充CLA的微量饲料与营养丰富的饮食喂养的小鼠一样对STm感染具有抵抗力（图5b），而只喂养最低饮食的小鼠显示死亡率增加（图5b），严重的上皮细胞破坏（图5c），高血清炎性细胞因子水平（图5c，e）和增加细菌向非肠道器官的播散（图五f）正如预期的那样，在控制STm感染方面CD4+T细胞中的HN F4α信号是可控的。（图5g和h）然而，Hn f4 g缺陷小鼠比同窝小鼠更容易感染STm（图5i，j），CD4+T细胞中的HN F4γ信号也显示在STm感染中起保护作用（图5k，l）。

结论与展望

小肠是宿主营养摄入的主要部位。肠道共生菌通过将膳食叶酸生物转化为叶酸异构体，从而促进宿主代谢。CLAs是调节宿主能量平衡的重要分子，具有抗癌特性。然而，这种膳食微生物FA异构化网络影响黏膜免疫系统的机制在很大程度上是未知的。鉴于FA衍生物的复杂性，本次研究表明，肠道CLAs是通过HN F4γ介导的IL-18受体信号通路维持健康的CD4+CD 8αα+IEL库的重要分子因素。肠道细菌产生的CLAs在保护宿主免受感染的生理相关性需要进一步调查。然而本次的数据表明，在小鼠中，下游CLA-HNF 4γ信号通路的缺失增加了肠道病原体感染的易感性。我们观察到许多LA异构酶阳性细菌是小肠的定植者。因此，推测调节小肠内CD4+ CD8αα+ IEL的机制是在某些肠道共生菌中共享的。本次研究揭示了宿主如何将微生物来源的营养信号整合到粘膜界面的第一道防线系统中。

参考文献

1、Song Xinyang,Zhang Haohao,Zhang Yanbo et al. Gut microbial fatty acid isomerization modulates intraepithelial T cells.[J] .Nature, 2023, undefined: undefined.

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