【话险危夷】VA-ECMO辅助在高危肺栓塞患者行全身溶栓治疗的效果评价：全国住院病人数据库研究

摘要  

背景：对于合并心源性休克的高危肺栓塞（pulmonary embolism，PE）患者来说，目前的指南推荐系统性溶栓而并非行VA- ECMO辅助（venoarterial extracorporeal membrane oxygenation，VA-ECMO）。然而，对于在VA-ECMO辅助下的高危PE患者，一线再灌注治疗方法目前并无推荐，本研究的目的是评价系统性溶栓是否能改善V-A ECMO辅助下的高危PE患者的临床结局。  

方法：本研究为一项回顾性研究，在日本国家数据库（Japanese Diagnosis Procedure Combination inpatient Database）中，检索2010年7月至2021年3月的住院患者，筛选出入院当天诊断为PE并接受VA-ECMO辅助的患者，将同时接受孟替普酶或尿激酶进行全身溶栓的患者分为溶栓组，其余患者为对照组。主要研究结果是住院期间死亡率，次要研究结果是神经系统恢复情况、住院时长、VA-ECMO辅助时间、住院费用、大出血事件和输血量。对两组间的数据进行倾向性评分加权（inverse probability of treatment weighting ，IPTW) 。  

结果：在1220例纳入患者中，432例（35%）患者在VA-ECMO辅助的两天内接受了系统性溶栓治疗。在非加权队列中，溶栓组患者在入院、院外心脏骤停时意识较差的可能性较小。进行IPTW后，两组患者的特征得到了很好的平衡。溶栓组的住院粗死亡率为52%，对照组为61%。IPTW后，两组的住院死亡率没有显著差异（风险差异：-3.0%，95% CI：-9.6%--3.5%）。通过敏感性分析显示，除接受尿激酶治疗的患者外，孟替普酶和对照组在大出血方面有显著差异（风险差异：6.9%，95%CI：1.7%--12.1%）。除住院费用外，其他敏感性和亚组分析均无显著差异。  

结论：在接受VA-ECMO的高危PE患者中，全身溶栓与降低住院死亡率或增加大出血无关。然而，孟替普酶则与大出血事件增多相关。  

关键词：溶栓治疗、体外膜肺氧合、死亡率、肺栓塞、倾向性评分  

背景  

急性肺栓塞（PE）是静脉血栓栓塞的最严重的临床表现，具有较高的发病率和死亡率。依据血流动力学不稳定、左心功能障碍以及合并症评估患者的早期死亡风险。高风险PE是血液动力学不稳定且可能立即危及生命，包括心脏骤停、或持续性低血压。这些患者即使接受了VA-ECMO辅助治疗，住院死亡率仍高达62%。对于高风险PE患者，目前的指南建议将全身溶栓为一线再灌注治疗措施。然而，这一建议主要针对于不需要行VA-ECMO辅助的心源性休克的PE患者，对需要VA-ECMO辅助的高危PE患者的最佳治疗知之甚少。由于疾病的凶险性，目前还没有关于VA-ECMO辅助高危PE患者的随机对照研究。只有两项关于手术取栓的观察性研究，其中评估了VA-ECMO联合全身溶栓患者的住院死亡率，而上述两项研究结论不一致。先前没有任何关于全身溶栓联合VA-ECMO对患者住院死亡率的影响。

因此，本研究旨在评估全身溶栓对接受VA-ECMO的高危PE患者住院死亡率及包括神经系统在内的其他临床结局的影响。

方法  

研究设计

本研究为回顾性队列研究，经东京特大学机构审查委员会批准。由于本研究数据的特殊性，机构审查委员会放弃了知情同意的要求。本研究对患者、医院或治疗医生的信息均保密。

数据来源

本研究截取日本国家数据库的1500多份数据和出院摘要，其中约90%来源于日本三级急救医院。数据库包括纳入患者的以下信息：年龄、性别、诊断（主要诊断、入院诊断、入院时出现的合并症和入院后出现的并发症），用国际疾病分类第10版（ICD-10）代码记录。先前的一项验证研究表明，数据库中诊断的特异性超过96%，灵敏度在50%至80%之间。

研究人群

本研究经数据库纳入2010年7月至2021年3月，且主要诊断为PE的住院患者，本研究未纳入PE可疑患者和入院后并发PE的患者。且排除了入院两天内接受外科取栓的患者。

分组

行VA-ECMO辅助且两天内接受溶栓治疗的患者被分为溶栓组，因为目前指南推荐在症状出现后48h内行溶栓治疗是最有效的，其余患者为对照组。

变量和结果

变量包括年龄、性别、吸烟史、入院时体重指数，入院时的日本昏迷评分量表（JCS），院外心脏骤停（OHCA），合并症（冠状动脉疾病、心力衰竭、慢性肺疾病、高血压、糖尿病、慢性肾脏疾病或癌症）、救护车使用、周末入院，重症监护室入院、高级监护室入院，入院当天的治疗过程（心肺复苏、除颤、起搏、除VA-ECMO外的靶向温度管理、右心或左心导管插入术），以及入院当天的复苏药物（肾上腺素、加压素、阿托品或胺碘酮）。

主要研究结果为住院死亡率。次要研究结果是神经系统恢复良好、住院时间、VA-ECMO持续时间、总住院费用、大出血事件、输血量。神经系统恢复良好是指出院时JCS评分为0（警报）或1-3（头晕）的患者。JCS标准下的0或1-3分大致等同于CPC 1或2分。出血事件被定义为颅内出血、椎管内出血、心包血肿、腹腔内或腹膜后血肿、关节内出血及眼内出血。

数据分析

本研究使用IPTW通过倾向评分来比较溶栓组和对照组间的结果，应用多变量逻辑回归模型，表1中所有变量作为预测变量，预测VA-ECMO启动后两天内接受全身溶栓治疗的患者的倾向得分。计算了未加权和加权队列中每个变量的绝对标准差，以确认溶栓组和对照组之间变量分布的均衡性。当两组之间的绝对标准差小于10%时，我们认为变量分布的不平衡可以忽略不计。通过应用聚类鲁棒标准误，并将单个医院视为聚类，使用加权广义线性模型来比较结果。我们使用加权广义线性模型中的同一函数计算了两组结局的风险差异及其95%置信区间。

连续变量以平均值和标准差（standard deviation，SD）来表示，分类变量以数字和百分比表示。P＜0.05为有统计学意义。所有分析均使用STATA/SE 17.0软件（StataCorp）。  

亚组分析

我们假设体外心肺复苏和院外心脏骤停（OHCA）对院内死亡率有很大影响。 因此，根据患者入院当天是否接受CPR或是否存在OHCA，我们测试了全身溶栓联合VA-ECMO对院内死亡率和次要结局的影响。我们在主要分析中创建的加权队列中进行了这些亚组分析。

敏感性分析

我们进行了两项敏感性分析。首先，孟替普酶是第三代血栓溶解剂，具有更长的半衰期，更高的血栓敏感性和更快的溶解速度。因此，我们进行了敏感性分析，排除了溶栓组中在开始VA-ECMO后两天内接受尿激酶治疗的患者。其次，一些患者可能在开始VA-ECMO后第三天接受了全身溶栓治疗，但被分配到对照组。因此，我们进行了敏感性分析，排除了对照组中在开始 VA-ECMO 第三天后接受全身溶栓的患者。对于每个敏感性分析，我们以与主要分析相同的方式重复倾向评分IPTW。

ASD绝对标准化差异，HCU高依赖性护理单元，ICU重症监护室，SD标准差，TTM目标温度管理。

VA-ECMO 静脉动脉体外膜氧合

图1患者流程图  

结果

在研究期间，我们确定了1220 名符合条件的患者（图 1）。 其中，432 例 (35%) 在开始VA-ECMO的两天内接受全身溶栓治疗，并被分配到溶栓组。溶栓组的 432 名患者中，287 名患者接受了孟替普酶治疗，117 名患者接受了尿激酶治疗，28 名患者在开始 VA-ECMO的两天内同时接受了孟替普酶和尿激酶治疗。对照组的788名患者中，有40名患者在开始 VA-ECMO 的第三天后接受了全身溶栓治疗。

表1显示了患者特征。在未加权的队列中，溶栓组患者入院时意识较差，OHCA和左心导管检查的可能性较小。IPTW后，两组患者特征平衡良好（图2）。IPTW后两组之间的倾向评分分布得到充分平衡（附加文件1：图S1，S2）。

表2 显示了未加权和加权队列的结果。溶栓组的粗院内死亡率为52%，对照组为61%。 IPTW后，两组之间的院内死亡率没有显著差异（风险差异：− 3.0%，95%置信区间：− 9.6%至3.5%）。次要结局也没有显著差异，包括良好的神经系统结局、住院时间、VA-ECMO持续时间、住院总费用、大出血和输血量。

表3和附加文件1：表S2 分别显示加权队列中CPR和OHCA的亚组分析结果。院内死亡率和次要结局没有显著差异。

表4和附加文件1：表S3 显示了敏感性分析的结果。排除溶栓组中在开始VA-ECMO的两天内接受尿激酶的145名患者后，孟替普酶组和对照组之间的院内死亡率也没有显著差异。 然而，两组之间的大出血存在显著差异（风险差异：6.9%，95%置信区间：1.7%至12.1%）（表4）。排除对照组中40名在开始VA-ECMO的第3天接受全身溶栓的患者后，除总住院费用外，院内死亡率以及次要结局均无显著差异（补充文件1：表S3）。

讨论  

目前研究结果表明，接受VA-ECMO的高危PE患者的全身溶栓与住院死亡率和其他临床结局（神经系统结局，住院费用或出血事件）之间没有显著关联。这些结果与入院当天有或没有CPR或OHCA患者的亚组分析一致的。 然而，在敏感性分析中，孟替普酶全身溶栓与大出血事件增加有关。

与本研究结果不同，德国一项纳入2197名VA-ECMO高危PE患者的研究表明，溶栓联合VA-ECMO与较低的住院死亡率相关（OR：0.60 ；95%置信区间：[0.43-0.85]）。先前的研究仅校正了年龄，性别和合并症。然而，本研究显示，在未加权队列中，对照组比溶栓组更有可能出现意识障碍或OHCA。这表明先前的研究可能高估了溶栓的作用。其他差异包括PE患者VA-ECMO的适用度。在之前的研究中，仅0.2% (n=2197/1,172,354)的PE住院患者适用VA-ECMO，而在本研究中，1.5% (n=1326/88,966)的PE住院患者适用VA-ECMO。这可能是由于研究人群，研究年限（2005-2018年与2010-2021年）以及国家健康保险体系的差异性导致。

单独使用VA-ECMO可恢复血流动力学，实现右心室减负荷和充足的组织氧合。在VA-ECMO进行的约四天的血液动力学稳定期间，肝素诱导的内源性溶栓通常允许脱离VA-ECMO支持。本研究显示，接受VA-ECMO的高危PE患者，增加全身溶栓没有显著的生存率或其他益处。当仅使用孟替普酶溶栓剂时，全身溶栓联合VA-ECMO会增加大出血风险，但无法提高生存率。这表明，对于接受VA-ECMO但仍有血液动力学损害或早期复发性PE的高危PE患者，最好避免使用孟替普酶，并考虑其他抢救性再灌注治疗，包括手术取栓和经皮导管引导治疗。

本研究的优点。首先，本研究基于最大的数据库之一，该数据库覆盖了日本约90% 的三级急诊医院。其次，本研究不仅关注是否存在大出血的定性评估，还关注输血量的定量评估。

本研究的局限性。首先，由于本研究使用观察性数据库的性质，是否使用全身溶栓的决定由个体临床医生自行决定，这导致了适应症的差异性。我们尝试通过使用IPTW 进行指示来控制这种差异。然而，我们无法控制任何可能的未测量变量，例如生命体征或实验室数据。其次，本研究无法确定患者是否在全身溶栓失败后接受 VA-ECMO，或者是否最初接受VA-ECMO，然后在入院两天内接受全身溶栓。第三，由于我们的数据库中诊断的敏感性可能较低，主要出血事件有可能漏报，因此，重大出血事件的发生率明显低于之前德国的研究和其他先前的研究（颅内出血，1.2% vs 4.9%)。第四，本研究中 34% 的溶栓剂是尿激酶，这表明在将我们的结论应用到以组织纤溶酶原激活剂为主要溶栓剂的其他国家时应谨慎。最后，与先前研究中常用的CPC或改良Rankin量表相比，使用出院时JCS状态可能不适合定义是否存在有利或不利的神经系统结局。

结论

本研究表明，对于接受VA-ECMO的高危PE患者，全身溶栓的使用与降低住院死亡率及增加大出血事件无关。然而，孟替普酶全身溶栓与增加大出血事件有关。

图2 逆概率加权法处理前后各协变量的标准化差异。 红线表示所需的平衡级别。

BMI体重指数，HCU高危监护病房，ICU重症监护病房，JCS日本昏迷量表，TTM定向体温管理，VA-ECMO静脉-动脉体外膜氧合。

话险为夷述评：

本研究为一项回顾性研究，目的是评价系统性溶栓是否能改善V-A ECMO辅助下的高危PE患者的临床结局。当天诊断为PE并接受VA-ECMO辅助的患者，将同时接受孟替普酶或尿激酶进行全身溶栓的患者分为溶栓组，其余患者为对照组。研究结果是住院期间死亡率，次要研究结果是神经系统恢复情况、住院时长、VA-ECMO辅助时间、住院费用、大出血事件和输血量等。研究结果表明，接受VA-ECMO的高危PE患者的全身溶栓与住院死亡率和其他临床结局（神经系统结局，住院费用或出血事件）之间没有显著关联，其中，孟替普酶全身溶栓与大出血事件增加是相关的。此研究与先前德国一项相关研究结果不同，这可能是由于研究人群，研究年限以及国家卫生体系的差异性导致。尽管本研究纳入的数据库量大，且对患者的输血量进行了定量评估，但是本研究仍具有一定的局限。在未来的工作当中，对于V-A ECMO辅助下的高危PE患者，相关的治疗手段及患者预后需要更多的佐证进行详细阐述。

翻译：朱倩倩、赵萱   校对：张雯   点评：石文剑    

原始文献：Effectiveness of systemic thrombolysis on clinical outcomes in high-risk pulmonary embolism patients with venoarterial extracorporeal membrane oxygenation: a nationwide inpatient database study.Yuji Nishimoto, Hiroyuki Ohbe, Hiroki Matsui et al. Journal of Intensive Care  2023,11:4         

（仅供医学专业人士参考）

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