黄燕教授：慢性肝病合并自发性细菌性腹膜炎的诊断和处理策略

自发性细菌性腹膜炎（SBP）是肝硬化失代偿期的严重并发症之一，多见于肝硬化腹水患者，也可见于重型肝炎或其他原因所致的终末期肝病，严重影响患者的预后。

在肝胆相照平台“重肝在线”栏目中，中南大学湘雅医院感染病科黄燕教授针对“慢性肝病合并SBP的诊断和处理策略”进行了精彩报告。感染前沿特将精华整理成文，以飨读者。

一、慢性肝病的临床进展及感染

1 肝硬化的自然史--缓慢进展与快速进展

肝硬化的自然病程包括肝纤维化、代偿期肝硬化、失代偿期肝硬化。代偿期肝硬化如果维护好，可有比较长的阶段，但如果出现腹水、静脉曲张破裂出血、感染及其他严重并发症，则进入失代偿期，失代偿期肝硬化预后较差，若进展到慢加急性肝衰竭（ACLF），病死率显著增高[1]。

2 急性失代偿期肝硬化的转归及影响因素

▪急性失代偿期肝硬化的转归

急性失代偿期肝硬化（AD）可分为稳定失代偿期肝硬化（SDC）、不稳定失代偿期肝硬化（UDC）、ACLF前期（Pre-ACLF）、ACLF。SDC患者并发症发生率和1年死亡风险低；UDC患者容易发生严重门脉高压并发症，ACLF短期死亡风险高。

▪急性失代偿期肝硬化的影响因素

PREDICT研究是一项来自欧洲的前瞻性、观察性研究，旨在描述AD的临床病程并探索ACLF的预测因素。该项研究共纳入1071例AD患者，分为三组：Pre-ACLF（n=218）、UDC（n=233）、SDC（n=620），随着随访时间的延长，Pre-ACLF亚组患者每周ACLF的发生率逐渐增加；Pre-ACLF组患者的累积死亡率显著高于UDC和SDC组；细菌感染、严重酒精性肝炎、失血性休克和中毒性脑病与AD的病程进展相关，对这些事件进行积极预防及治疗可以改善患者的预后[2, 3]。

3 失代偿期肝硬化病理生理学新进展--全身炎症是主要驱动因素

肝硬化是一种全身性疾病，全身炎症在慢性肝病进展中发挥了重要作用。在大多数患者中，全身炎症是肝硬化由代偿期进展为失代偿期、急性失代偿（AD）反复发作及发生器官功能衰竭的主要驱动因素。第一次AD发生后，全身炎症转化为慢性过程，细菌移位可导致炎症加重，从而导致AD的反复发作。AD的临床结局在很大程度上取决于全身炎症的演变。AD-ACLF是全身炎症的极端状态。全身炎症导致器官损伤的机制主要为代谢失调导致线粒体功能受损和能量产生障碍[4]。

▪严重肝病的炎症反应过程

潜在肝病及其对肠道微生物的影响是失代偿期肝脏炎症的两个主要触发因素。肠道菌群失调和门静脉压力升高引起肠道通透性增加，从而导致肠道细菌移位，血液中病原相关分子水平升高，启动肝脏局部和全身炎症反应[5]。

4 全身炎症与肝硬化炎症程度相关

PREDIC研究[2]发现，炎症因子C反应蛋白（CRP）水平随着肝硬化的疾病进展而升高，P＜0.001。CANONIC研究[4]中，根据衰竭的器官数量，ACLF可分为1-3级，研究发现CRP水平随着ACLF分级的升高而升高。

PREDIC研究[2]发现，炎症因子白介素-6（IL-6）水平随着肝硬化的疾病进展而升高，P＜0.001。CANONIC研究[4]也发现，ACLF改善的患者，IL-6水平下降；而ACLF进展的患者，IL-6水平升高。

5 全身炎症与门脉高压及肝硬化严重程度相关

一项单中心、前瞻性队列研究[6]，共纳入238例肝硬化患者，其中代偿期肝硬化患者151例，失代偿期肝硬化患者87例，研究结果表明，CRP水平随着疾病进展和肝静脉压力梯度的升高而升高，CRP有助于识别腹水和死亡高风险人群，是死亡和肝移植的独立风险因素。

另一项单中心、前瞻性队列研究[7]，共纳入168例ACLD患者，根据病情，分为S0-S5 6个阶段，其中代偿期肝硬化（S0-S2）患者78例，失代偿期肝硬化（S3-S5）患者90例，研究结果表明，IL-6是代偿期ACLD进展为失代偿期的独立预测因子。在失代偿期患者中，IL-6水平随病情进展而升高，与1年后的死亡/肝移植率相关。

随着肝硬化自然病程的进展，各期肝硬化1年死亡率分别为1%、3%-4%、20%、57%、67%[8]，可见发展至严重失代偿期、伴有感染及肾功能障碍的患者死亡率较高，超过50%。

6 终末期肝病合并感染

终末期肝病合并感染的类型包括：腹腔、呼吸道、胆道、血流感染、泌尿道、皮肤软组织、胃肠道等感染。腹腔感染最多见的是SBP。

二、SBP的发病机制及诊断

SBP是指腹腔内无原发感染病灶和脏器损伤而出现的急性或亚急性细菌性腹膜炎，是肝硬化的严重并发症之一，也是肝功能失代偿的重要标志。肝硬化腹水患者SBP的发生率高达10%-30%，1年内的复发率高达70%以上，一旦发生SBP，既可使原发性肝脏疾病迅速恶化，又可导致肝性脑病和肝肾综合征，未及时治疗的SBP或院内感染SBP病死率为50%-60%。

1 肝硬化发生SBP的机制

①门静脉高压时，肠道运动功能减退，肠黏膜屏障受损，肠道细菌过度生长，肠道内细菌移位至肠系膜淋巴结，经胸导管入血或直接进入腹腔，是SBP发生及发展的主要致病机制。

②肠黏膜通透性的改变是肝硬化发生内毒素血症的关键环节。循环中内毒素又可以直接或间接损伤肠黏膜，加重肠黏膜的改变，形成恶性循环。

③肝硬化患者网状内皮系统吞噬能力下降，原因包括：肝内分流，血液不经过枯否细胞；肝外分流，门脉血液经侧支循环进入体循环；枯否细胞数量减少及功能受损；肝硬化患者腹水中调理素、免疫球蛋白、补体、纤维连接素及趋化因子活性减低，抗菌能力下降，不能有效清除腹水中的细菌使感染持续和加重。

2 SBP诊断标准

SBP诊断标准为腹水PMN计数≥250/mm3，腹水细菌培养阳性。但临床实际中，解放军总医院第五医学中心（解放军302医院）诊断SBP或腹腔感染约700例次，腹水PMN计数≥250/mm3仅占36%，北京佑安医院SBP或腹腔感染约1100例次，腹水PMN计数≥250/mm3仅占17%，北大医院诊断SBP或腹腔感染约700例次，腹水PMN计数≥250/mm3仅占43%。因此，我们需要认识SBP临床表现的多样性。

▪有以下症状或体征之一，需考虑为SBP[9]：

①急性腹膜炎：腹痛、腹部压痛或反跳痛，腹肌张力增大，呕吐、腹泻或肠梗阻；

②全身炎症反应综合征的表现：发热或体温不升、寒战、心动过速、呼吸急促；

③无明显诱因肝功能恶化；

④肝性脑病；

⑤休克；

⑥顽固型腹水或对利尿剂突发无反应或肾功能衰竭；

⑦急性胃肠道出血。

▪有以下实验检查异常之一，需考虑SBP[9]：

①腹水PMN计数≥250/mm3；

②腹水细菌培养阳性；

③PCT＞0.5ng/ml，排除其它部位感染。

SBP的诊断模型研究

一项回顾性研究纳入103例SBP患者，并选择204例无SBP患者作为对照组建立模型，参数包括：体温、腹部压痛、血中性粒细胞比例、总胆红素、凝血酶原时间、腹水中性粒细胞计数，诊断界值为0.328，AUC=0.939，敏感性为86.4%，特异性为92.2%。

我国一项研究纳入4607例失代偿期肝硬化患者，其中995例为SBP，3612例无SBP，列线图指标包括凝血酶原时间、总胆红素、中性粒细胞百分比、CRP、PCT等，敏感性和特异性在70%左右[10]。

▪SBP患者出现以下任何2条临床表现或实验室异常认为是重症感染[9]：

①高热、寒颤，体温＞39.5℃；

②感染性休克；

③急性呼吸窘迫综合征；

④不明原因急性肾损伤3期；

⑤外周血白细胞＞10×109/L；

⑥PCT＞2ng/ml。

▪肝硬化合并SBP的早期识别

肝硬化患者出现以下情况，应高度怀疑感染：①短期内出现黄疸或原有黄疸迅速加深；②无明显诱因出现肝功能恶化、肝性脑病、上消化道出血、低血压；③腹水在短期迅速增加或利尿剂无效；④无明显诱因肾功能恶化；⑤WBC计数升高；⑥不明原因发热。

▪SBP的特殊类型[9]

①腹水培养阴性的中性粒细胞增多性腹水（CNNA）

诊断标准：①腹水细菌培养阴性；②腹水PMN计数≥250/mm3；③排除继发性腹膜炎；④30d内未使用抗菌药物治疗。

CNNA与培养阳性的SBP比较，在临床症状、体征、腹水分析、病死率及对抗菌药物治疗的反应性均无明显差异，因此认为，CNNA和SBP是同一个疾病。

②中性粒细胞不增高单株细菌性腹水（MNB）或称细菌性腹水（BA）

诊断标准：①腹水细菌培养阳性；②腹水PMN计数＜250/mm3；③无明显腹腔内感染灶。

此型可视为早期腹水感染，其中40%进展为SBP，60%自行缓解，可2天后再次复查。

三、SBP的病原谱及治疗策略

1 SBP细菌谱

革兰阴性菌为主，其次是革兰阳性菌，少部分为真菌感染。

近两年，肝硬化患者多重耐药菌的检出逐步增多。

全球多重耐药的流行率方面，尚缺乏中国相关数据，其中耐药率最高的是印度，可能与抗菌药使用不合理有关，分析发现在多重耐药和广泛耐药方面，印度的地域因素为重要影响因素之一，院内感染发生多重耐药率更高，尿路感染、肺部感染会增加多重耐药的发生率[11]。

全球自发性真菌性腹膜炎的发病率并不高，相关临床报道中极少数涉及真菌感染情况，且例数不多[12]。

2 肝硬化合并真菌性腹膜炎的早期临床表现

危险因素：失代偿肝硬化晚期，机体免疫功能极度低下，应用大量广谱抗生素造成菌群失调。

早期临床表现：对可疑细菌抗感染治疗无效的发热；病原菌未能证实的长期发热；粒细胞减少患者的发热，鹅口疮；不典型的肺部浸润；原因不明的肝功能衰竭；脓毒血症不典型的感染症状，发热、皮疹、肌肉酸痛；长时间低血压（收缩压＜80mmHg）且对扩容复苏无反应。

真菌感染的早期诊断指标：G试验、GM试验，特异性和敏感性在80%以上。

3 SBP的治疗原则：早诊早治防再发

一旦诊断确立，应立即给予抗菌药物治疗，治疗前要进行腹水培养，同时做血培养，并要掌握当时当地流行菌趋势及耐药动向，以指导用药。

治疗包括：经验性抗感染治疗、针对性抗感染治疗、支持治疗、腹腔局部处理。

A 经验性抗感染治疗

① 社区获得性SBP：覆盖革兰阴性肠杆菌和革兰阳性球菌，尽可能覆盖厌氧菌。

轻中度社区获得性SBP：头孢西丁、莫西沙星、替卡西林/克拉维酸，二代或三代头孢联合甲硝唑，氟喹诺酮联合甲硝唑。

重度社区获得性SBP：碳青霉烯类、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦、头孢他啶、头孢吡肟联合甲硝唑，氯喹诺酮联合甲硝唑。

②医院获得性SBP：住院48小时后出现的SBP，给予含广谱抗革兰阴性菌与厌氧菌的多药联合治疗方案，如：碳青霉烯类、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦、头孢他啶、头孢吡肟联合甲硝唑，可能需要替加环素或粘菌素类药[9]。

B.针对抗感染治疗：抗生素治疗48-72h后，应进行临床疗效评估，重复腹腔穿刺检查，腹水多形核白细胞下降超过25%提示抗生素选择恰当。如果腹水多形核白细胞计数不减少，应按照腹水培养及药敏结果更换抗菌药物。

C.支持治疗：控制血糖＜8mmol/L；白蛋白疗法，可在诊断后6小时内应用白蛋白1.5g/kg体重，并在第3天给予白蛋白1.0g/kg。

D.腹腔局部处理：不建议腹腔给药，脓性腹水须充分引流。

有研究发现，社区获得性SBP用三代头孢菌素有效率在60%左右，哌拉西林钠他唑巴坦可提高有效率，碳青霉烯类效果更好，可达90%以上，因此，社区获得性SBP患者症状较重者，也需要应用碳青霉烯类药物。医院获得性SBP应用哌拉西林钠他唑巴坦有效率在60%左右，碳青霉烯类有效率在70%-80%。如考虑多种细菌感染，碳青霉烯类合并糖肽类抗生素治疗可提高有效率。有效的抗感染治疗是降低病死率的关键措施。

静脉白蛋白是SBP的基本治疗，白蛋白在调节免疫、提高抗菌药物的有效率、降低SBP病死率方面发挥重要作用。有研究发现头孢噻肟联合白蛋白可降低肾损害的发生率及病死率[13]。动物研究也表明，长期白蛋白治疗可抑制肝脏炎症和肠道细菌易位，提高生存率。

4 SBP的预防

SBP发生后存活患者1年复发率为40%-70%，长期口服喹诺酮类药物，可将SBP的1年复发率由68%降至20%；肝硬化腹水蛋白低于15g/L者（SBP发生率为15%），建议长期口服诺氟沙星400mg/日；肝硬化合并上消化道出血，无论有无腹水均应给予抗菌药物预防感染，应用诺氟沙星至少7天；肝硬化严重脾功能亢进者（PLT＜75000/mm3，WBC＜2000/mm3）应预防性给予抗菌药物。

总  结

系统性炎症与肝硬化疾病进展密切相关，是导致肝功能恶化和死亡的重要原因。自发性腹膜炎是失代偿期慢性肝病严重的并发症，明显增加病死率。SBP的诊断需结合临床症状、炎症指标和腹水检查综合判断。SBP的治疗需采用广谱抗菌药物，高危患者需考虑耐药菌或真菌感染可能。SBP易复发，对于腹水蛋白低于15g/L，合并消化道出血的患者，应给予喹诺酮类药物预防复发。

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专家简介

黄燕 教授

主任医师，博士生导师，现任中南大学湘雅医院感染病科主任，传染病教研室主任。临床主要从事肝衰竭、不明原因发热、细菌和真菌等疑难感染性疾病的诊治。

学术任职：中华医学会感染病学分会常务委员、中华医学会肝病学分会委员、中国医师协会感染科医师分会常务委员、湖南省医学会感染病学专业委员会主任委员，湖南省医学会肝病学分会副主任委员。

主持国家自然科学基金课题2项和省级课题3项，参与5项国家自然科学基金课题、5项国家重大科技项目和多项省部级课题。获湖南省科技进步二等奖2项。已发表相关专业论文40余篇。参编医学专著8部。

本文图片来自于授课幻灯，审校/黄燕教授

封面来源：视觉中国

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