综述丨天津总医院: 小肠细菌过度生长在肥胖及其相关疾病中的作用(国人佳作)

编译：微科盟溧阳，编辑：微科盟居居、江舜尧。

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导读  

肥胖已成为世界范围内的主要公共卫生问题，其发病率在全球范围内呈上升趋势。肥胖也被证明与许多疾病和病理状况的发生和发展有关，如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、2型糖尿病(T2DM)、胰岛素抵抗(IR)。近年来，肠道菌群作为参与宿主疾病和健康状态的重要调控部分受到了广泛关注。越来越多的证据表明，肠道菌群失调对宿主有显著的不利影响。小肠细菌过度生长(SIBO)是肠道微生物生态失调的一种，已逐渐被发现与肥胖及其相关疾病有关。SIBO的存在可能导致肠屏障完整性破坏，肠道通透性增加，内毒素水平升高，炎症反应激活，细菌从结肠转移到小肠。

然而，SIBO与肥胖之间的因果关系及其具体机制尚未得到很好的阐明。本文就SIBO与肥胖及其相关疾病之间的相互作用进行了综述，并阐述其潜在机制和干预措施，以期有助于发现肥胖及其相关疾病的新治疗靶点，制定治疗方案。

图文摘要    

论文ID

原名：The Role of Small Intestinal Bacterial Overgrowth in Obesity and Its Related Diseases

译名：小肠细菌过度生长在肥胖及其相关疾病中的作用

期刊：BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY

IF：5.8

发表时间：2023.4

通讯作者：陈鑫

通讯作者单位：天津医科大学总医院

DOI号：10.1016/j.bcp.2023.115546

综述目录

1 前言

2 SIBO的研究现状

3 SIBO与肥胖的相关性

4 SIBO与肥胖相关疾病

5 肥胖及相关疾病中SIBO治疗

6 结论  

主要内容

1 前言

肥胖作为一种慢性疾病，已成为全球性的重大公共卫生问题。超重或肥胖的患病率逐年上升，并呈大流行趋势，对人类健康和社会经济产生严重的负面影响。2017年的一份报告指出，“自1980年以来，70多个国家的肥胖患病率翻了一番，并且在大多数其他国家继续增加”。肥胖是许多慢性疾病的重要风险因素，如胰岛素抵抗(IR)、2型糖尿病(T2DM)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，甚至一些癌症。除了久坐和高热量摄入，我们还需要关注更多的目标来调节肥胖，以有效预防和治疗肥胖及其相关代谢疾病，控制其流行趋势。 肠道微生物与肥胖之间的关系已成为一个备受关注的领域。肠道菌群的组成和功能受到多种因素的影响，如环境、饮食、疾病和药物。肠道菌群结构和功能的改变被称为生态失调，可能对宿主健康造成负担。

越来越多的证据表明，肠道菌群失调在肥胖及其相关疾病中起着不可低估的重要作用。值得注意的是，以往关于肥胖和肠道微生物群的研究主要集中在粪便微生物群上，对小肠微生物的研究相对较少。饮食是肥胖的主要驱动因素之一，加上大部分营养物质都是在小肠中吸收，由于技术的限制，小肠微生物群仍有较大的探索空间。 小肠细菌过度生长(SIBO) 是一种肠道菌群失调，其特征是小肠内细菌数量和/或微生物定植类型异常改变，引起一系列非特异性胃肠道症状，如腹胀、腹泻和腹痛。近年来，研究逐渐表明，SIBO在肥胖个体或肥胖相关疾病患者中流行率较高。由于采样技术的限制，SIBO在肥胖及其相关疾病中的作用以及SIBO与疾病之间的因果关系仍存在较大的空白，亟待更广泛、更深入的探索。

本综述旨在讨论SIBO在肥胖及其相关疾病中的作用，并阐述其潜在的机制，这将有助于未来通过调节部位特异性微生物群异常来治疗肥胖的非手术干预措施，并制定新的策略来对抗肥胖及其并发症。     

2 SIBO的研究现状

美国胃肠病学学会(ACG)于2020年发布的临床指南将SIBO定义为小肠内引起胃肠道症状的细菌异常增加。随着对SIBO认识的不断扩展，对SIBO的定义似乎有了不同的描述，但被科学家广泛接受的事实是，通常存在于结肠的细菌在小肠中过度定植，主要由革兰氏阴性菌组成。SIBO的特征是小肠内细菌数量过多或种类异常，当存在一种或多种基础疾病或易感因素时，易发生SIBO。患者通常表现为非特异性胃肠道症状，如腹胀、腹泻、消化或吸收不良等，与其他胃肠道疾病的症状重叠，而SIBO也可能是无症状的，因此在临床实践中可能被漏诊。 建立SIBO诊断的金标准仍然是小肠抽吸物的定量培养，但关于细菌计数的阈值存在一些争议。北美共识建议，最佳临界值应为细菌群落计数≥103 CFU/ml。而一些学者倾向于采用≥105CFU/ml的细菌计数来测定SIBO。小肠内容物抽吸作为一种侵入性技术，存在一定的诊断局限性。常规内镜取样部位仅限于近端小肠，易受上消化道微生物污染而出现假阳性结果，加之该技术操作成本较高，限制了其在临床上的广泛应用。 

呼气测试是临床上诊断SIBO的主要方法，其无创、便捷的特点成为SIBO的有效诊断工具。人体细胞代谢不产生氢气(H2)和甲烷，它们均由肠道细菌消耗碳水化合物产生。因此，使用葡萄糖或乳糖作为底物，然后检测呼出气体中的H2和/或甲烷。根据建议标准，通常口服75 g葡萄糖或10 g乳果糖溶液，如果在90分钟内H2浓度与基线值相比增加≥20 ppm或甲烷浓度增加≥10 ppm，则确定为阳性诊断。然而，由于个体差异和胃肠运动的原因，呼气检测更容易出现假阳性或假阴性结果，因此与金标准相比，其灵敏度和特异性较差。对14项研究的荟萃分析显示了SIBO中葡萄糖或乳糖呼吸测试的诊断性能。结果显示，葡萄糖呼气试验的敏感性和特异性分别为54.5%和83.2 %，乳果糖呼气检测的敏感性和特异性分别为42.0%和70.6%。此外，微生物气体动力学涉及复杂的生物过程，近年来人们指出，呼出气体中的硫化氢(H2S)在呼气测试的诊断中具有一定的价值。值得注意的一点是，由于H2S和甲烷代表两种不同的微生物H2代谢途径，当它们竞争时会不可避免地对人体胃肠道气体组成产生影响。

有证据表明，当患者因肠道硫酸盐还原菌增加而导致呼出的H2S增加时，常规的呼气氢气或甲烷检测不能准确识别SIBO。 总体而言，SIBO产氢和产甲烷的方式主要包括氢气主导型、甲烷主导型和产氢气/产甲烷菌(产甲烷菌)混合过度生长型，其中前两类在研究中已有较多描述。碳水化合物经细菌发酵产生H2，可作为产甲烷菌的底物产生甲烷。这一代谢过程决定了在呼气测试过程中需要同时检测H2和甲烷水平以确保准确的阳性结果。值得注意的是，产甲烷菌并不是真正的细菌，而是存在于人体多个部位的一类古菌，这使得AGC对产甲烷菌的异常增加提出了一个新的术语，即肠道产甲烷菌过度生长(IMO)。一项对331例患者进行呼气测试的研究显示，产氢型SIBO和IMO患者的症状存在差异，产氢型SIBO患者的腹泻发生率明显增加。

3 SIBO与肥胖的相关性

3.1 SIBO中增殖细菌的来源

SIBO中异常增加或定植的细菌可能来自上消化道或结肠，因此两者的微生物组成不同。上消化道SIBO以口腔细菌为主，如Streptococcus gramineus和普雷沃氏菌(Prevotella)，大肠SIBO的特征菌群主要为Escherichia coli、Klebsiella pneumoniae、Clostridium spp.。已有证据表明了其中一些细菌与肥胖之间的联系。Prevotella在肥胖患者肠道菌群中所占比例较高。在人体研究中，普雷沃氏菌与身体质量指数(BMI)显著相关，与甘油三酯和高敏C反应蛋白呈正相关。小鼠模型表明，Prevotella可诱导IR，引起粘膜和全身炎症。高脂饮食可以促进大肠杆菌的增殖，并随后增加其代谢物氧化三甲胺(TMAO)的循环水平，这已被证明会增加代谢功能障碍，并增加成人肥胖的风险。虽然这些细菌在肥胖等代谢性疾病中的作用结果并不一致，但这恰好代表了微生物-宿主-疾病之间复杂的调节机制，也证实了SIBO相关肠道微生物的变化与肥胖之间存在很强的相关性，需要更深入的研究来表征。

3.2 肥胖人群中SIBO的患病率

大量研究描述了肥胖和SIBO之间的关系。在成人中，肥胖者与非肥胖者的SIBO患病率在17.1%至88.9%之间，这些患病率差异取决于每项研究中纳入的患者数量。另外，23.3%~72.2%的肥胖儿童或青少年SIBO呈阳性。虽然患病率因研究对象的人口统计数据和检测方法而异，但总体而言，肥胖个体表现出较高的SIBO阳性率。一项荟萃分析调查了肥胖和非肥胖人群中SIBO的患病率，发现肥胖人群患SIBO的风险是非肥胖人群的2倍，但没有统计学差异。该研究仅纳入来自西方国家的受试者，发现肥胖个体发生SIBO的风险是非肥胖个体的3倍，且有统计学差异。此外，一项病例对照研究显示，SIBO与内脏脂肪沉积有关，并且SIBO阳性患者内脏脂肪与皮下脂肪比率更高。SIBO与肥胖及其相关疾病的临床研究总结见表1。

表1. 小肠细菌过度生长(SIBO)与肥胖及其相关疾病的临床研究。

3.3 SIBO与肥胖的相互作用

3.3.1 肥胖主导因素

肥胖患者表现出胃肠运动改变，这可能是细菌在小肠积聚的一个易感因素。研究表明，肥胖患者胃中固体物质的排空速度加快。当十二指肠中营养物质过多，超过身体的消化能力时，由于细菌对底物的消化增加，可能导致细菌过度生长。迁移运动复合体(MMC)是发生在消化间期的一种循环运动模式。它的III期收缩可以将食糜和细菌推到结肠清洁小肠，这种推进运动被认为对SIBO有保护作用。一项研究发现，重度肥胖者胃III期MMC活动频率明显低于对照组(15% vs. 65%，P < 0.01)。在另一项研究中，患有SIBO的肥胖患者肠道聚集性收缩的发生率明显更高，这也可能影响肠道推进运动，并对小肠的细菌清除产生负面影响，导致细菌过度生长。 胃肠道解剖结构的改变也可能使个体具有更高的SIBO风险。减肥手术是病态肥胖患者的主要干预措施之一，SIBO是患者常见的术后并发症。由于胃肠道解剖结构的改变，小肠的细菌清除率降低，胃酸暴露减少，食物和胃肠道分泌物减少，甚至可能导致结肠细菌迁移到小肠。解剖结构的改变也可能导致肠运动障碍，进而可能增加SIBO的风险。     

3.3.2 SIBO主导因素

小肠通过时间(SBTT)与SIBO有直接关系。在一项研究中，与对照组相比，SIBO患者的SBTT明显更长，作者推测SIBO可能是小肠转运延迟的原因。小肠运动的改变不仅与SIBO的发生有关，还可能影响肥胖的发生。有研究认为，长时间的SBTT可能会促进营养吸收，从而导致体重增加甚至肥胖。与瘦人相比，病态肥胖患者表现为胃排空和小肠运输减慢。因此，考虑到SIBO对小肠运输的影响，它可能延长了营养物质暴露于小肠的时间，导致营养物质过度吸收，从而促进肥胖的发生发展。

3.3.3 饮食

饮食似乎在SIBO和肥胖之间架起了一座桥梁。小肠负责宿主饮食中90%的能量吸收，小肠微生物变化对宿主饮食能量摄入和吸收的影响可能被低估。先前有研究发现，SIBO阳性肥胖个体比SIBO阴性肥胖个体消耗更多的碳水化合物，这可能是由于糖苷能够促进肠道微生物的代谢和复制，从而有可能促进SIBO的发生和发展。与低脂饮食相比，高脂饮食(HFD)条件下SPF小鼠小肠微生物群的结构和功能显著改变，且与HFD相关的空肠微生物群对脂质吸收具有促进作用，与摄入的日粮无关。Zhu等人还证明，HFD诱导小鼠空肠微生物群的结构和功能向肥胖相关模式转变。考虑到SIBO与肥胖之间复杂的相互作用，饮食引起的小肠微生物群稳态失调很可能发展为SIBO，进而进一步影响肥胖的发展。SIBO与肥胖的相互作用如图1所示。

图1. SIBO与肥胖的相互作用示意图。SIBO，小肠细菌过度生长；UAT，上呼吸道消化道；SBTT，小肠通过时间。

3.4 SIBO与肥胖共存的潜在机制

如前所述，生物体内产氢和/或产甲烷细菌的异常增加都可能导致呼吸测试中SIBO结果呈阳性。产氢量的增加有利于产甲烷菌的氢营养途径产生甲烷，有证据表明，与单独增加氢气或甲烷水平相比，呼吸测试中氢气和甲烷均呈阳性的个体具有更高的BMI和肥胖度。这一结果间接表明，当个体存在SIBO时，氢气和/或产甲烷细菌的增加与肥胖相关指标之间存在相关性。两种SIBO模式对肥胖的不同影响见图2。

图2. 两种不同的SIBO模式。SIBO：小肠细菌过度生长；H2：氢气；H2S：硫化氢；IMO：肠道产甲烷菌过度生长；SCFAs：短链脂肪酸；FFAR2：游离脂肪酸受体2；EC：肠嗜铬细胞；5-HT：5-羟色胺；PPARα：过氧化物酶体增殖物激活受体α；SREBP-1：固醇调节元件结合蛋白1；ACBP：酰基辅酶A结合蛋白；FABP4：脂肪酸结合蛋白4。 

3.4.1 产氢方式

H2是胃肠道中最常见的气体成分之一，生理浓度的H2可以发挥抗氧化作用，保护肠黏膜免受氧化损伤。产氢SIBO在肥胖中的作用目前尚无定论，但根据现有证据推测它通过产生有利于其他微生物生长和定植的环境，从而参与SIBO的病理状态，这些环境随后与肥胖相互作用。当H2产量增加时，可能通过为氢依赖微生物提供代谢底物，促进其生长和增殖，从而促进SIBO的发生和发展。除产甲烷菌外，肠道硫酸盐还原菌也是主要的氢依赖微生物，可以将H2转化为H2S。过量的内源性H2S可降低黏液层聚合粘蛋白中的二硫键，抑制结肠细胞对丁酸盐的氧化，从而破坏黏液层的完整性，破坏肠道屏障，增加肠道通透性。此时，有害成分如肠道病原体和内毒素以及细菌易位对生物体造成损害的机会增加。

在肥胖的慢性炎症状态下，肠道屏障的损伤无疑加剧了病理进展，其具体机制将在后面的章节中详细讨论。 其次，H2S已被证明具有抑制胃肠运动的作用。在动物实验中，H2S在小鼠、结肠和大鼠中以浓度依赖性方式抑制空肠和结肠的运动。另一项研究表明，在小鼠的小肠中，高浓度的H2S抑制了Cajal间质细胞的周期性起搏器活性，Cajal是胃肠道自发节律性收缩的起源。在人类结肠中，高浓度的内源性H2S通过与NO协同作用以及通过减少胆碱能和速动神经通路来抑制结肠收缩。鉴于肥胖患者普遍存在胃肠运动障碍，H2S可能加重肥胖合并SIBO患者的胃肠运动障碍及相关症状，影响其营养吸收，导致肠道微生物清除受损，细菌数量增加，定植异常。

3.4.2 产甲烷方式

根据以往的研究，SIBO或IMO中产甲烷细菌增加的模式可能在肥胖中发挥更重要的作用。产甲烷细菌的增加是肥胖和健康个体微生物之间存在的主要差异之一，呼吸测试中较高的甲烷浓度也被证明是肥胖的一个预测指标。Methanobrevibacter Smithii是研究中被描述最多的产甲烷细菌。Mathur等人证实M. Smithii的定植除在结肠外也发生在小肠，且定植水平高于结肠。此外，M. Smithii的定植水平预测了大鼠体重增加的程度。产甲烷菌能够加速多糖和碳水化合物的发酵，影响宿主膳食中多糖的能量摄入和能量储存，并导致短链脂肪酸(SCFAs)的产生增加，进而向宿主提供额外的能量，可能导致体重增加和肥胖的发展。 

产甲烷细菌的另一个潜在影响是减缓肠道蠕动。一项回顾性研究表明，与呼吸测试中产氢SIBO阳性患者相比，甲烷SIBO阳性患者的小肠转运明显延迟。甲烷可以像神经肌肉递质一样起作用，导致肠道运动的传播减少。动物模型表明，将甲烷输注到小肠中可使甲烷的运输平均减缓59%。此外，甲烷已被证明与便秘的严重程度呈正相关，这也是肠道运动减慢的一个指标。甲烷对肠道运动的影响不仅延长了餐后营养吸收的时间，还可能导致参与消化吸收的细菌数量增加和细菌定植异常，从而加重SIBO的发展。这些研究提供了证据，证明产甲烷细菌和甲烷因IMO对机体的影响可能是SIBO参与肥胖发展的潜在途径之一。     

3.4.3 肠道屏障和炎症反应 

SIBO似乎还通过其他途径影响肥胖的进展，包括肠道屏障、血浆内毒素和炎症反应，其中肠道屏障的破坏可能起关键作用。SIBO通常伴随着肠上皮紧密连接完整性的破坏，诱导肠道通透性增加和细菌易位，这可能导致生物体对内毒素的吸收增加。研究表明，SIBO患者的血清内毒素水平明显高于非SIBO患者。脂多糖(LPS)是革兰氏阴性菌的重要成分，进入血液后产生内毒素。高循环LPS水平与代谢性内毒素血症有关，后者会引发与肥胖相关的炎症和氧化应激。 慢性低度炎症是肥胖及其相关疾病的特征之一，LPS是与之相关的重要致病因子。SIBO和较高的内毒素水平在诱导全身性炎症中的作用已被证实。LPS激活toll样受体4(TLR4)信号，导致肠上皮细胞中膜相关接头蛋白FAK磷酸化，进而调节MyD88和IRAK4的激活，导致肠道通透性增加和炎症反应。LPS还与巨噬细胞中的TLR4结合，使巨噬细胞从M2表型向M1表型转变，释放多种促炎细胞因子。此外，有证据表明SIBO患者十二指肠液中TNF-α、IL-1β和IL-6水平升高，这种促炎模式可能有助于各种肠道和全身性疾病的炎症环境。因此，我们有理由提出LPS参与SIBO促进肥胖慢性低度炎症的假设。 NLRP3炎性小体是一种多蛋白复合物，可促进IL-1β和IL-18的激活，以及炎症细胞死亡，对维持肠道内稳态至关重要。

此外，NLRP3已被证明是肥胖相关风险信号分子的传感器，并通过CASP1刺激IL-1β分泌，促进代谢性疾病(如肥胖)的进展。肠道菌群改变介导的循环LPS水平升高也为NLRP3和IL-1β提供了上调信号。研究表明，某些共生细菌(如Proteus mirabilis和大肠杆菌)可以诱导NLRP3的激活并触发IL-1β的释放。基于上述背景，SIBO的存在也可能通过NLRP3参与肥胖相关的炎症反应。 促炎因子(如TNF-α和IL-1β)在SIBO个体和肥胖个体中均表现出较高的水平，这可能是SIBO与肥胖之间相互作用的另一个潜在途径。在肥胖状态下，巨噬细胞从M2抗炎表型转化为M1促炎表型，随后持续释放多种炎症因子。这些炎症因子反过来又会损害肠黏膜屏障。TNF-α通过NIK/IKK-α/NF-κB p50/p65轴激活肌球蛋白轻链激酶(MLCK)。IL-1β上调microRNA(miR)-200c-3p并诱导紧密连接蛋白(occludin)减少。IL-1β还调节细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)信号通路，激活核转录因子Elk-1，从而激活MLCK基因。这些肥胖相关的炎症靶向过程可导致肠上皮细胞之间紧密连接结构的破坏，肠道紧密连接通透性增加，从而导致屏障功能降低，这可能进一步加剧SIBO的进展及其导致的内毒素血症和炎症反应，从而与肥胖形成恶性循环。

3.4.4 短链脂肪酸

短链脂肪酸(SCFAs)是微生物的重要代谢物之一，值得注意的是，有一些证据表明，短链脂肪酸对肥胖有负面影响。与健康受试者相比，SIBO患者空肠分泌物中SCFAs的总浓度显著增加。有研究认为，SIBO患者可能在前肠中过度发酵碳水化合物，从而产生高浓度的SCFAs，这些SCFAs过度激活其受体游离脂肪酸受体2，导致肠嗜铬细胞释放5-羟色胺，导致肠运动障碍。在小鼠模型中，乙酸和丁酸等SCFAs通过过氧化物酶体增殖物激活受体-α(PPARα)和固醇调节元件结合蛋白-1 (SREBP-1)促进酰基辅酶A结合蛋白(ACBP)的释放，从而诱导小鼠暴饮暴食。此外，丙酸已被证明可以激活交感神经系统，刺激循环胰高血糖素和脂肪酸结合蛋白4(FABP4)浓度升高，诱导糖原分解和高血糖，并促进体重增加。因此，SIBO导致体内SCFAs浓度的改变可能导致肥胖的进展。介导SIBO与肥胖之间相互作用的机制见图3。

图3. 肠道屏障的作用和炎症反应。LPS：脂多糖；TLR4：Toll样受体4；MyD88：髓细胞分化因子88；IRAK4：IL-1受体相关激酶4；TNF-α：肿瘤坏死因子-α；IL-1β：白介素-1β；IL-6：白细胞介素-6；miR：microRNA；ERK1/2：细胞外信号调节激酶1/2；Elk-1：Ets样蛋白-1；NIK：NF-κb诱导激酶；NF-κB：核因子-κB；MLCK：肌球蛋白轻链激酶。

4 SIBO与肥胖相关疾病 

4.1 SIBO和NAFLD

先前的几项研究已经证实，SIBO在NAFLD患者中比在健康受试者中更常见。与对照组相比，大约一半NAFLD患者SIBO检测呈阳性，最近的荟萃分析显示NAFLD和SIBO之间存在显著关联，合并优势比为3.82(95% CI，1.93-7.59%)。肠-肝轴在NAFLD中涉及的肠道微生物进展中受到广泛关注。门静脉直接连接肠道和肝脏，使肝脏暴露于肠道微生物及其衍生成分。SIBO及其伴随的肠道通透性增加有助于多种致病因子和微生物代谢物通过门静脉转运到肝脏，引发促炎级联反应。在NAFLD的进展过程中，肠道屏障受到不同程度的破坏，进一步加重肠屏障功能障碍，这可能促进SIBO的发生。 SIBO对内毒素的产生有显著的促进作用。

在人体研究中，伴有SIBO的NAFLD患者内毒素水平较高，肝脏中TLR4 mRNA和蛋白表达显著上调。与SIBO相关的LPS通过多种炎症机制激活Kupffer细胞中的TLR4和串扰，包括NF-κB和MAPK信号通路的激活。TLR4对LPS的持续识别导致肝脏Kupffer细胞对LPS的耐受性受损，激活核因子NF-κB、激活蛋白1(AP-1)和干扰素调节因子(IRFs)，进而产生炎症因子，从而促进持续的免疫介导的肝损伤和脂质沉积。因此，SIBO通过LPS和TLR4识别诱导的肝脏炎症反应和脂质沉积可能加重NAFLD的肝损伤。 SIBO影响NAFLD的另一种方式是肠道细菌抑制大量存在于脂肪组织中的禁食诱导脂肪因子(Fiaf)。脂蛋白脂肪酶(LPL)促进脂肪酸摄取和甘油三酯在脂肪细胞中的沉积，Fiaf对LPL活性有抑制作用。Fiaf除了在肠上皮中产生外，也可以在肝脏和脂肪组织中产生。与肥胖、NAFLD和SIBO相关的生态失调导致Fiaf抑制，随后LPL活性增加，引发肝脏脂质储存增加。 SIBO导致肠道中SCFAs的过量产生，这也对NAFLD产生负面影响。乙酸盐和丙酸盐是肝脏糖异生和脂质合成的底物，过量的乙酸盐和丙酸盐会加剧肝细胞脂质沉积，诱导循环脂肪酸增加，促进肝脏糖异生和糖异生基因表达。此外，已有研究表明，醋酸盐可以通过提供从头脂肪生成所需的乙酰辅酶A来诱导肝脏脂肪生成。毫无疑问，SIBO通过SCFAs诱导的代谢变化对NAFLD的进展产生不利影响。

胆碱代谢是SIBO与NAFLD联系的另一个途径。肠道微生物群将饮食中的胆碱转化为三甲胺，三甲胺随后通过门静脉到达肝脏，在那里被含黄素单加氧酶转化为氧化三甲胺。在一组心力衰竭患者中，高水平的循环TMAO与SIBO有共同的病理生理途径。人类受试者的证据表明，高水平的氧化三甲胺与NAFLD的存在和严重程度独立相关。在与SIBO相关的肠道微生物失调的背景下，微生物群对胆碱的转化导致生物体对胆碱的利用减少，这可能与NAFLD的进展有关。SIBO在NAFLD中的作用见图4。

图4. SIBO在NAFLD进展中的作用示意图。SIBO：小肠细菌过度生长；NAFLD：非酒精性脂肪性肝病；LPS：脂多糖；TLR4：Toll样受体4；NF-κB：核因子-κB；MAPK：丝裂原活化蛋白激酶；AP-1：激活蛋白1；IRF：干扰素调节因子；SCFAs：短链脂肪酸；Acetyl-CoA：乙酰辅酶A；TMAO：氧化三甲胺；Fiaf：禁食诱导脂肪因子；LPL：脂蛋白脂肪酶。 

4.2 SIBO与2型糖尿病

一项荟萃分析研究包括14项研究，显示糖尿病患者中小肠细菌过度生长的患病率为29%(95% CI，20%-39%)，糖尿病患者患SIBO的风险是非糖尿病个体的2.91倍。在2型糖尿病(T2DM)患者中，SIBO患病率为30%。尽管SIBO与T2DM之间的关联机制尚未完全阐明，但根据目前的研究，它们似乎也以复杂的方式相互作用。上述研究表明，SIBO患者具有更高水平的内毒素并激活炎症反应，这可能与胰岛素分泌减少有关。一项针对104名T2DM患者的研究表明，与SIBO阴性患者相比，SIBO阳性T2DM患者血糖控制较差，胰岛素水平较低。胰岛素抵抗(IR)在T2DM的发展中起着关键作用，而TNF-α对胰岛素抵抗有显著影响。TNF-α作为炎症因子激活JNK，磷酸化AP-1转录因子c-Jun，从而减少胰岛素受体底物-1(IRS-1)酪氨酸的磷酸化，抑制PI3K/AKT信号通路，减少葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)转位，抑制细胞对葡萄糖的摄取。此外，TNF-α激活IKKβ，诱导NF-κB进入细胞核，促进多种诱导IR的靶基因的表达。一项观察性研究表明，与SIBO阴性T2DM患者和健康受试者相比，SIBO阳性T2DM患者的氧化应激水平和炎症细胞因子(如TNF-α和IL-6)水平更高。这些数据支持了SIBO可能通过TNF-α影响T2DM患者IR的观点。 除了促炎因子外，LPS似乎还参与了SIBO相关的IR信号调节。如前所述，SIBO与LPS易位增加直接相关，LPS参与的炎症通路激活也会导致胰岛素信号机制受损，并伴有胰岛素受体、IRS和Akt磷酸化降低，IRS-1的抑制性丝氨酸磷酸化增加。这些信号和细胞识别机制可能支持SIBO在T2DM患者IR中的病理生理作用。 SIBO除了可能影响T2DM患者的IR外，还可能加重患者的吸收不良和营养不良以及各种胃肠道症状。已有研究表明，与没有SIBO的T2DM患者相比，伴有SIBO的T2DM患者存在更严重的尿D-木糖和乳糖不耐症。SIBO可能引起患者吸收不良。

糖尿病患者易发生自主神经病变，当胃肠道发生自主神经功能障碍时，胃肠道运动性降低，可能增加SIBO的风险。一项研究发现，与没有自主神经病变的糖尿病患者相比，伴有自主神经病变的糖尿病患者SIBO的患病率更高。此外，糖尿病患者表现为高氧化应激状态，炎症因子水平高，受氧化应激影响的肠抑制神经元凋亡增加，导致胃肠功能低下。值得注意的是，高血糖还会导致胃肠运动功能受损和胃肠道转运时间延长，这也会增加SIBO的风险。这些研究都表明SIBO与T2DM之间存在复杂的相互作用。SIBO与T2DM的关系如图5所示。

图5. SIBO与T2DM的关系。TNF-α：肿瘤坏死因子-α；IRS-1：胰岛素受体底物1；PI3K：磷脂酰肌醇3激酶；AKT：蛋白激酶B；GLUT4：葡萄糖转运蛋白4；IRS：胰岛素受体底物；Ser：丝氨酸；T2DM：2型糖尿病；SIBO：小肠细菌过度生长。

5 肥胖及相关疾病中SIBO治疗

5.1 抗生素 

抗生素的使用是SIBO的一线治疗方法，旨在通过消除肠道菌群的异常生长来缓解临床症状。临床常用药物包括利福昔明、甲硝唑、阿莫西林、甲氧苄啶、氨苄西林、环丙沙星、诺氟沙星等，有时根据个体情况联合使用抗生素。肥胖患者在减肥手术后出现的非特异性胃肠道症状大多与SIBO相关，术后应用庆大霉素和/或甲硝唑可使患者症状得到一定程度的改善。然而，抗生素的使用可能存在一些局限性，如长期使用导致患者耐受性差，共生菌群受损，抗生素不良反应，停药后SIBO复发。因此，需要进一步研究抗生素干预对SIBO阳性肥胖个体的影响。     

5.2 益生菌

益生菌可以有效治疗SIBO，改善SIBO相关的肠黏膜损伤，减少LPS易位和肠屏障功能障碍的不良后果，对减缓肥胖和NAFLD的进展具有有益作用。益生菌已被证明可以减少减肥手术后肥胖患者SIBO的发生，并改善由SIBO引起的胃肠道症状。在超重或肥胖个体中，补充益生菌可以降低内毒素水平，改善糖脂代谢参数和肠道通透性。这表明益生菌对肥胖个体SIBO诱导的代谢和肠道损伤有积极影响。同样，益生菌治疗可能通过调节肠道菌群改善NAFLD患者的免疫调节和肝损伤指标。对伴有肠道菌群失调的NAFLD患者进行益生菌治疗可导致转氨酶、HDL和TNF-α水平降低。关于益生菌在NAFLD患者SIBO治疗中的应用的现有数据有限，但SIBO作为一种典型的肠道菌群失调，益生菌似乎在SIBO阳性NAFLD患者中具有一定的治疗潜力。     

5.3 粪便菌群移植

粪便菌群移植(FMT)是重塑肠道菌群平衡的有效手段。先前的一项对照研究表明，与使用安慰剂相比，FMT组SIBO患者的症状明显改善，肠道微生物群的多样性接近健康个体，且无严重不良事件。由于FMT也被证明在治疗肥胖和代谢综合征方面具有重要的效用，相对于益生菌在SIBO治疗方面仍需进一步研究以及抗生素治疗的局限性，FMT可能具有不可忽视的治疗SIBO的潜力，从而干预肥胖及其相关疾病的不良影响。    

结论

肥胖是人类主要的健康和社会经济问题之一，肠道菌群的参与给肥胖的发生和发展带来了额外的复杂性。包括SIBO在内的肠道菌群失调与多种疾病相关，SIBO与肥胖、NAFLD、T2DM等疾病也通过某些尚未解释的机制存在复杂的相互作用，形成恶性循环。研究者探索的潜在机制主要与肠粘膜屏障完整性、肠道通透性、免疫调节和炎症反应、能量代谢、代谢性内毒素血症和肠道菌群代谢物有关。需要进一步的研究来更深入地阐明SIBO与肥胖及其相关疾病的联系机制，以阐明这些关联中涉及的特定识别和信号通路。 近年来，肥胖及相关代谢疾病的各种生物标志物拓宽了疾病预防和管理的思路，并取得了许多令人鼓舞的进展。研究表明，代谢异常的个体可以通过肠道微生物群的特征来区分。在此背景下，SIBO作为一种未被充分认识的肠道菌群失调，可能在肥胖和代谢性疾病领域具有重要的精确调控价值。

未来，新型小肠微生物群采样技术的发展，结合SIBO相关微生物群及其代谢物的大规模多组学分析，可能有助于改进SIBO微生物群变化的表征，并揭示SIBO在肥胖和相关代谢异常中的病理生理作用。 

肥胖和相关代谢异常的治疗并不局限于基本的生活方式干预，如饮食和运动。抗生素、益生菌和粪便菌群移植对SIBO根除和肠道微生物群调节有已知的有益作用。靶向调节SIBO中涉及的微生物群失调和生物学过程可能是未来治疗肥胖及其相关疾病的潜在方法，促进疾病预测模型的发展，以早期识别和监测患者，以及有效的个体化和长期联合治疗。