肺癌治疗模式百花齐放，前沿研究荟萃来袭

小细胞肺癌和非小细胞肺癌的多模式治疗

撰文 | 小隐

01NSCLC围手术期免疫治疗，“多模式”齐上阵

肺癌在中国的发病率和死亡率在恶性肿瘤中高居榜首，其诊疗方案也备受关注，延长患者的生存时间成为亟待解决的问题。今年ASCO大会公布了诸多阳性研究结果，靶向治疗、免疫治疗用于围手术期的试验屡获成功。 免疫治疗药物从问世至今发展迅速，全球研究者对肺癌免疫治疗的多种模式进行探索，临床试验中，围手术期的应用模式从仅用于新辅助治疗或辅助治疗发展至“新辅助+辅助治疗”。 在今年ASCO公布的研究中，探索免疫新辅助治疗模式的CheckMate-816研究，总生存期（OS）风险比（HR）为0.62；探索“新辅助+辅助治疗”围手术期免疫治疗模式KEYNOTE-671和NEOTORCH研究目前OS HR为0.62~0.73；而探索免疫辅助治疗模式的IMpower010和KEYNOTE-091研究OS HR为0.87-0.995。从HR数据来看，以新辅助为基础的围术期治疗比单纯术后辅助治疗略胜一筹。但研究也表明，约20%左右的患者接受术前免疫治疗后，未能接受既定的手术，因此未来多学科的联合诊治还需进一步探索。 在早期肺癌治疗中，另一个热点问题是患者是否需要继续接受术后辅助治疗。在KEYNOTE-671研究中，达到病理完全缓解（pCR）的患者术后接受辅助治疗的无事件生存率（EFS）HR为0.33，低于未达pCR术后接受辅助治疗组（HR=0.68）。尽管样本量较小，但这一结果仍提示，即使已实现pCR的患者仍有可能从术后的免疫辅助治疗中获益。另外，接受新辅助治疗术后的患者未达病理缓解，下一步方案的选择是继续免疫辅助治疗还是免疫联合其他辅助治疗方式，这也是未来研究探索的方向。 会上，王洁教授还针对免疫术后辅助的生存获益和治疗安全性问题的平衡进行观点分享：“寻找到患者生存时间和生活质量的平衡点是非常重要的。术后辅助治疗的时间越长，不良反应带来的挑战越严峻。现在术后辅助治疗时间通常为0.5年-2年，比如KEYNOTE-671研究，受试者术后接受约9个月的辅助免疫治疗，另一项NADIM研究，术后辅助治疗6个月。辅助治疗时间的长短亟需更多的循证医学依据来提供帮助。此外，术后辅助免疫治疗过程中的免疫相关不良事件（irAE）也值得寻找预警体系，以减轻患者的痛苦。” 对围术期免疫治疗的生物标志物的探索同样是本届ASCO的热点话题。王洁教授介绍，传统PD-L1表达会受其他因素影响，降低其预测力度。所幸，NADIM研究、CheckMate-816研究和IMpower010研究表明，循环肿瘤DNA（ctDNA）的动态监测结果同靶向治疗呼应，ctDNA的动态监测以期作为免疫治疗围手术期预后的标志。

02NSCLC围手术期靶向治疗：辅助联合方案或能破冰

ADAURA研究是首个证实表皮生长因子受体（EGFR） 酪氨酸激酶抑制剂 （TKIs）术后辅助治疗给患者带来OS获益的III期临床研究，其结果显示，患者的无病生存率（DFS）分析、OS分析和各分期下的OS分析皆为阳性结果。 在新辅助靶向治疗领域，第三代EGFR-TKI单药新辅助治疗EGFR突变NSCLCL患者的两项小样本研究均未获成功。王洁教授提出，未来或可探索多种不同疗法的联合治疗方案，如TKI联合化疗、化免新辅助治疗后继续辅助治疗等。 辅助靶向治疗的精细化分层是未来值得进一步探索的方向。以ADAURA研究结果为例，在该研究中，针对奥希替尼辅助治疗反应较差的患者，需要探索其耐药机制、复发原因和应对措施；针对无需术后辅助治疗仍获得获得长期生存的患者，如何筛选优势人群、调整术后管理模式等也有待探索。同时，针对其他靶点的探索，包括EGFR的19号外显子缺失突变以及21号外显子L858R突变、ROS1、ALK等，评估这些靶点的靶向药物用于肺癌围手术期治疗的效果与安全性，同样至关重要。

03NSCLC晚期免疫治疗：持续创新，追求精准化

在晚期肺癌免疫治疗领域，多项临床研究在现有治疗模式基础上持续创新，探索了双特异性抗体、新抗原疫苗、新型靶点和CAR-T等创新疗法的疗效与安全性，但多为早期的小样本研究 。 CHOICE-01研究的长期随访数据和生物标志物的探索分析，提示未来临床研究队列应聚焦生物标志物的开发，以筛选治疗优势人群。CheckMate-9LA研究结果提示，化疗联合双免治疗的患者获益情况与肿瘤或组织学PD-L1表达程度无关，PD-L1＜1%或鳞状细胞癌的患者获益更大，表明这部分患者有接受精准化治疗的潜力。 一项在晚期实体瘤患者中开展的I期研究对新抗原疫苗联合治疗进行了探索，结果表明，CLDN6 CART联合CLDN6 mRNA疫苗的安全性较好。但仍有诸多待解决的问题，包括新抗原疫苗联合用药的最佳时机、新抗原疫苗联合何种药物、最适人群的筛选等。

04晚期NSCLC靶向、ADC药物治疗：精准之路，巩固拓展

针对EGFR的小分子靶向药是EGFR突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗。在EVEREST研究中，对比一代EGFR-TKIs ， 佐利替尼 一线治疗伴中枢神经转移的EGFR突变mNSCLC患者能显著延长患者的总体和颅内无进展生存期（PFS），且安全性良好，为这类患者提供了全新的一线治疗选择。 针对EGFR少见突变，如ex20ins突变NSCLC患者，莫博赛替尼和amivantamab已获批上市，还有许多新药的临床试验也捷报频传。在Ⅱ期的WUKONG-6研究中，三代EGFR-TKI舒沃替尼用于治疗EGFR ex20ins突变的NSCLC晚期患者，客观缓解率（ORR）达到60.8%。 CodeBreaK 200研究纳入了既往接受过治疗、携带KRAS G12C突变的NSCLC患者，关于生物标志物的分析结果显示，不论PD-L1表达水平高低，相比多西他赛，sotorasib能显著提高患者PFS，这表明KRAS突变患者可能与治疗的原发性耐药相关。并且在KRAS共突变亚组中，sotorasib或多西他赛的疗效均明显低于全人群，提示未来联合用药的重要性。 抗体偶联药物（ADC）在肺癌领域的主要热门靶点有HER2、TROP2、C-MET、HER3等，针对其靶点的探索正不断开展。既往的TROPION-Lung02研究中，TROP2 ADC药物+帕博利珠单抗±化疗联合方案应用于NSCLC一线或二线及以上治疗，不仅具有抗肿瘤活性，且双联和三联方案均显示了可耐受的安全性。此外，王洁教授还指出，今后应当积极寻找潜在的联合治疗手段，提高患者的生存获益时间。同时针对未来ADC不良反应的管理，也应当寻找更有效的生物标志物及进行耐药机制的探索。  

05小细胞肺癌治疗：荆棘之下，巩固与创新并行

PD-1/PD-L1+化疗奠定了SCLC当前标准治疗的基础，关于新的靶点和联合方式亟待探索。 SWOG S1929研究是第一个通过生物标志物指导SCLC治疗的前瞻性临床试验，探索了SLFN11阳性ES-SCLC患者一线使用免疫联合化疗后接受标准免疫维持治疗（阿替利珠单抗），随后加入PARP抑制剂的相关疗效。结果显示，研究达到主要终点PFS，OS数据尚不成熟。该研究证实了SCLC患者接受生物标志物选择治疗的可行性，为治疗策略提供了新思路。   双抗及ADC药物也逐渐进军小细胞肺癌领域。一项研究探索了DLL3/CD3双抗BI 764531的有效性，使用该药治疗DLL3阳性SCLC和神经内分泌癌（NEC），ORR达26%，与既往其他DLL3/CD3双抗类药物研究结果相似。另一项为ARTEMIS-001研究，靶向B7H3的ADC治疗SCLC患者，ORR高达63.6%。 综上，对于肺癌的诊疗和研究探索，精细化的分层，多学科的探索需贯穿始终。王洁教授指出，从治疗后的组织标本和血液多维度分析、新靶点的发现和药物迭代等相关临床试验设计，是今后重要的研究方向。  

内容来源：医学界肿瘤频道

崔伟医生

个人简介

介入小崔哥

崔伟  医学博士

广东省人民医院 微创介入科

擅长肺结节与肺癌、原发性肝癌和转移性肝癌、梗阻性黄疸（胆管癌、胰腺癌等）、胃癌、结直肠癌、血管瘤、子宫肌瘤等良恶性肿瘤的微创介入（灌注化疗、栓塞、消融、粒子、支架、滤器、输液港等）与综合治疗（化疗、靶向、免疫等）

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