刘克玄教授：如何提出麻醉学研究的科学问题？

如何提出麻醉学研究的科学问题

南方医科大学南方医院麻醉手术中心/南方医科大学麻醉学院 

刘克玄教授

科学问题是人类掌握或了解自然规律过程中遇到的问题，其特征包括理性客观、可证伪、存在适用范围、普遍必然性。目前，国内发表的论文数以百万计，动用的研究经费也达万亿元，但可用的成果很少，主要因为存在功利驱动、选题跟风等现状。显然，功利思想驱动下的科学研究，是难以发现并提出好的科学问题的。

爱因斯坦曾说，解决问题也许仅是一个数学上或实验技能而已，而提出问题却需要有创造性的想象力。问题一旦被提出，标志着科学已进步了。因此，有价值的论文或者科研项目通常与提出了很好的科学问题有关。因此，提出问题往往比解决问题更重要。

2020年9月11日，习近平总书记在京主持召开科学家座谈会指出了原始创新的重要性，并提出科技创新要坚持“四个面向”，即：坚持面向世界科技前沿，面向经济主战场，面向国家重大需求，面向人民生命健康，不断向科学技术广度和深度进军。

科学问题的创新性包括：① 原始创新：填补空白或修改传统的理论、新技术、新方法的发明创造；② 跟踪创新（大多数）：在前人工作基础上补充、完善现有理论，或对原有技术、方法修改后产生1+1>2的效果。

可以从三个层面来理解创新性：① 原始创新（源头创新）；② 移植式创新：借鉴其他学科和领域的发现来解决本学科的问题；③ 集成再创新：国际上刚起步的新领域或新方向，系统综合若干新技术或新方法。

如何理解科学问题的科学意义及临床价值？对基础研究来说，其结果是改变或者完善现有的科学理论；就临床（转化）研究而言，其结果是改变或者完善现有的临床实践方法。四川大学华西医院麻醉科刘进教授提出的4S能精辟地概况转化医学研究要围绕患者就医的终极目标来进行。

选择科学问题的方法包括：来自于怀疑与好奇心、临床实践、知识积累、知识交流等。

01、科学问题来自于怀疑与好奇心     

古人云：学贵有疑，小疑则小进，大疑则大进。巴尔扎克曾说，打开一切科学的钥匙都是毫无疑义的问号。重力、元素、蒸汽理论、细胞及进化论的发现都是人类好奇的结果。因此，好奇心与怀疑促进了科学问题的产生。

例1：术前禁食是否能使急危重患者手术后获益?

研究背景：术前禁食是围术期常见的术前准备，但急危重症患者需要术前禁食吗?禁食对该类患者有什么好处?肠缺血再灌注（Ischemia/Reperfusion, I/R）包含在休克、感染等急危重事件及一些手术过程（如体外循环、肠梗阻等）中，它不仅导致肠自身损伤，同时伴随肠道菌群紊乱及移位，导致肠外器官损伤。

科学问题：术前禁食是否能减轻肠I/R损伤?是否能通过重塑肠道菌群减轻肠损伤？

研究结论：术前禁食通过重塑肠道菌群改善肠I/R损伤；术前禁食促进肠道菌群代谢产物岩芹酸的生成，抑制肠粘膜上皮细胞凋亡从而减轻肠I/R损伤；术前禁食为临床上防治肠I/R损伤提供了新的干预策略；岩芹酸有望开发成为临床上急危重症患者肠保护的药物。(Huang W… Liu K#, Li C#. Br J Anaesth 2022)

例2：术前贫血与术后并发症的关联是否存在性别差异?

研究背景：术前贫血是术后并发症的危险因素，男性与女性血红蛋白水平存在性别差异，WHO贫血标准男女有别（男性130 g/L，女性120 g/L）。既往研究中，术前血红蛋白水平与术后并发症风险是否存在性别差异存在争议。

科学问题：非心脏手术术前Hb水平与术后并发症的关系是否存在性别差异？相关性强弱、Hb阈值怎样?

研究结果：基于南方医院麻醉科围术期数据库，回顾性纳入28479例患者。结果显示，围术期血红蛋白水平与术后并发症的相关性在男性与女性患者中没有区别：术前Hb<14 g/dL时，男性与女性患者术后并发症发生率随Hb下降而升高，且升高速度相同；术后Hb<12 g/dL时，男性与女性患者术后并发症发生率随Hb下降而升高，且升高速度相同。（Zhao BC....Liu KX#.Anesth & Analg 2023） 

例3：限制性输液还是开放性输液？

研究背景：指南推荐限制性输液能促进大手术患者术后恢复，但证据有限，还有器官低灌注的风险。

科学问题：限制性输液相比开放性输液对腹部大手术患者术后长期结局的影响不清楚?

研究内容：该研究共纳入2983例接受腹部大手术的患者。

①开放液体治疗组（1493例）：诱导期10 mL/kg晶体液+术中8 mL·kg-l·h-1+术后24 h内1.5  mL·kg-l·h-1。（根据临床情况术中补液也可进一步降低为4 mL·kg-l·h-1）；

②限制性液体治疗组（1490例）：诱导期不超过5 mL/kg晶体液+术中5 mL·kg-l·h-1+术后24h内0.8 mL·kg-l·h-1。主要结局指标为术后1年内无障碍生存（患者术后一年内存活且WHODAS评估低于25%）；次要结局：急性肾损伤（AKI）、术后30天死亡率等。

研究结论：限制性输液并不改善腹部大手术患者1年内无障碍生存率，反而增加围术期急性肾损伤的发生率。（P.S. Myles, R., et al. N Eng J Med 2018）

02、科学问题来自临床实践     

瓦特发现蒸汽原理，就是受到开水壶冒蒸汽的启发；电话、电视、无线电、电报、手机通讯、电子邮件及微信等技术的不断更新，都是人类在攻克了一个又一个数学、材料、物理、光学、计算机等领域的科学问题后才得以实现的。在医学领域，科学问题同样来自临床实践。

全球每年有约3亿人次接受手术，其中约2亿3千万例为非心脏手术，手术患者年龄和合并症不断增加。研究表明，老龄患者大型手术后死亡率高。另一个来自Lancet的报道：全球每年7.7%的死亡出现在术后30天内，因术后并发症而死亡的患者数仅次于缺血性心脏病和中风，成为第三大杀手。

导致术后死亡的主要并发症包括感染、心肌损伤/梗死、脑卒中、心力衰竭、静脉血栓栓塞等。而麻醉医师作为围术期医师的使命就是降低术后并发症率及死亡率、提高患者术后生存质量、改善患者术后转归。围术期重要脏器保护与患者术后长期转归是中国麻醉学亟待解决的十大科学问题之一（熊利泽等. 中华麻醉学杂志2018年1月第1卷第1期） 。这些均提示麻醉医师从临床实践中选择科学问题要立足于关注患者术后长期转归。

影响患者术后转归的因素很多，如何从繁多的临床现象中来选择科学问题？首先，要将临床现象提炼成临床问题，然后将临床问题凝练成更加具体与微观的科学问题。因此，临床现象-临床问题-科学问题，是选题的三部曲。

例一：肠道菌群介导休克患者不同的结局

临床现象：休克（创伤、出血等）患者抗休克治疗后，部分出现并发症甚至死亡，部分恢复良好。

临床问题：为什么休克患者抗休克治疗后结局不一样?

科学问题：这种结局的不同是否与个体肠道菌群差异有关呢?

为了回到上述科学问题，我们首先选择一个休克的动物模型，来模拟休克患者在抗休克治疗后具有不同的结局这一临床现象。肠缺血再灌注（I/R）包含在休克的病理生理过程中，我们课题组的前期研究发现，部分小鼠在肠缺血再灌注1 h就死亡，将其定义为肠I/R敏感型小鼠（Sen），部分小鼠再灌注5天后仍存活，定义为肠I/R抵抗型小鼠（Res）。通过16S测序发现，肠I/R敏感型和抵抗型的小鼠其自身肠道菌群的丰度和组分存在差异，而且一个潜在的益生菌鼠乳杆菌在肠I/R敏感型小鼠中丰度减少，在抵抗性小鼠中丰度升高，给予鼠乳杆菌预处理能够明显减轻小鼠肠I/R诱导的损伤，并提高动物生存率。进一步，我们发现鼠乳杆菌通过激活TLR2/myD88信号促使巨噬细胞产生IL-10发挥改善肠I/R损伤的作用。（Hu JJ, Deng F，....， Li C#, Liu KX#.  Microbiome  2022）

鼠乳杆菌激活TLR2/myD88信号促使巨噬细胞产生IL-10改善肠I/R损伤

例二：肠道菌群代谢物介导肠源性肺损伤的发生

临床现象：休克患者抗休克治疗后，血压与尿量等均恢复正常，但部分患者出现急性肺损伤（Acute lung injury , ALI）

临床问题：为什么休克患者抗休克治疗后，后期出现ALI?

背景知识：肠I/R包含在休克治疗过程中，它不仅导致肠损伤，还因肠屏障破坏，肠道菌群失调及移位从而导致肠外远隔脏器损伤，其中肺是最易受损的器官之一。肠道和肺之间的双向通讯（cross-talk）被称为“肠-肺轴”，它能够影响肠、肺两个器官的免疫状态。这种双向通讯是通过肠道菌群及代谢物直接产生或经免疫触发后生成的信号分子实现的，这些信号分子可以通过血液和淋巴游走全身，从而调节免疫系统。肺泡巨噬细胞（AMφ）是肺内常驻的固有免疫细胞，AMφ极化与肺部炎症、肺泡上皮凋亡密切相关。有报道，琥珀酸作为肠道菌群代谢产物，可对宿主的生理过程产生影响。

科学问题：肠道菌群代谢物琥珀酸能否作为肠肺轴的“桥梁”，调节肺泡巨噬细胞极化，促进肠I/R后ALI，介导肠源性肺损伤。

研究结论：琥珀酸通过其受体SUCNR1及下游PI3K/AKT/HIF-1α通路促进肺泡巨噬细胞极化，进而导致肺泡上皮细胞凋亡和ALI。琥珀酸在肠I/R后ALI中起重要作用，是“肠-肺轴”的桥梁，或是急危重患者肠源性ALI防治的新靶点，未来靶向调控琥珀酸代谢相关的肠道菌群可能是防治肠源性肺损伤的有效手段。(Wang YH…Liu KX#. Eur Respir J  2023)

该研究引起国内外同行的高度关注。Eur Respir J 同期发表述评，认为这是一项令人印象深刻的研究，揭示了肠道微生物在ALI/ARDS的重要性和复杂性；该研究吹响了整个菌群研究领域的号角，“未来菌群研究必须着眼于机制研究”；该研究为未来菌群研究提供了重要参考，也是未来转向肠道菌群发病机制研究的优秀范例。 

例三：术中目标血压是多少？

临床现象：经文献调研，130篇文献有140种对低血压的定义，41%的患者SBP<80 mmHg，93%的患者SBP下降超过基线值的20%。根据这些围手术期低血压的定义，发病率从5%到99%不等（Bijker JB, et al. Anesthesiology 2007）。研究表明，MAP<65 mmHg与急性肾损伤和心肌损伤的发展密切相关。随着低血压持续时间的增加，风险迅速升高，并且没有任何MAP<55 mmHg的安全持续时间。MAP<50 mmHg即使1分钟，就会增加急性肾损伤和心肌损伤的风险。因此，通常建议在手术期间将患者的MAP保持在65 mmHg以上（Salmasi et al. Anesthesiology 2017）。但是，来自于Br J Anaesth的荟萃分析提示，术中较长时间（>10 min）MAP低于80 mmHg与术后器官损伤开始出现弱的相关性；血压越低、或低血压持续时间越长，与术后器官损伤的相关性越强。 

图：术中血压与术后器官损伤的相关性

临床问题：既往研究在手术类型、患者危险程度、低血压的定义、结局指标选择等方面存在巨大的异质性，未能在术中最佳目标血压上得出一致结论。

科学问题：对具有心血管中高风险行大型腹部手术的患者，在降低术后并发症方面，强化血压管理策略（MAP>80mmHg）是否优于常规血压管理策略（MAP>65mmHg）？

基于此，南方医科大学南方医院牵头了一项多中心随机对照试验（NCT04430920）：比较强化血压管理策略对心血管中高风险患者大型腹部手术后心血管事件的影响。该研究已完成患者入组及远期结局指标的收集。  

例四：老年髋部骨折POD

临床现象：老年髋部骨折患者POD发生率高。

临床问题：麻醉方式是否能影响POD的发生？

科学问题：区域麻醉较全麻能降低老年髋部骨折患者POD发生率？

该研究是一项多中心RCT，共纳入950例65岁及以上行髋部骨折手术患者，随机接受区域麻醉（腰麻、硬膜外或腰硬联合且无镇静）或全身麻醉（静脉、吸入或静吸复合），随访30天。结果发现：与全麻相比，区域麻醉并不能降低老年髋部骨折患者POD发生率（Ting Li, et al. JAMA 2021）。

例五：胸外科手术术中尿量对术后急性肾损伤的预测价值

临床问题：临床上存在对肾损伤早期标志物的需求，术中尿量是最常用以判断肾脏灌注情况的指标之一。但是，术中尿量与术后急性肾损伤（AKI）的相关性存在争议。

科学问题：非心脏手术中尿量与术后AKI是否存在相关性?若有，术中少尿预测术后AKI的准确性如何?

基于南方医院麻醉科数据库，纳入3862例患者，结果发现：术中尿量与术后AKI风险呈非线性相关：较低的尿量与AKI相关，尿量超过一定水平后，AKI风险不再下降；与术后AKI风险相关的少尿阈值为<0.3 mL/kg/h, 低于传统标准0.5 mL/kg/h；尽管少尿与AKI风险相关，但单纯利用少尿来判断是否发生AKI的诊断敏感性过低，约0.2；以上结果不支持单纯依靠尿量来预测术后AKI（Zhao BC, ... Liu KX#. Br J Anaesth 2021。

图1 术中尿量与AKI的相关性

图2  少尿预测AKI的ROC曲线

总结经验与教训选题

在大量临床实践所积累的丰富资料中，必然存在着很多尚未被发现的知识，可立题进行总结，或将临床实践中“顺理成章”的习惯认识或做法立题总结或发展。

03、科学问题来自知识积累     

通过大量阅读文献来获得科学问题。必须先弥补相关背景及基础知识，这是看懂文献的基础。硕士研究生至少查阅600篇，粗看300篇，细看100篇，研读50篇。博士研究生至少再多一倍， 并始终关注研究动态。阅读文献的方法：先review再article，先中后英；看10-20篇review后再看研究性论文；拿到一篇研究性论文，先看标题，思考几个问题：该研究希望解决什么问题?可能通过做哪些内容来说明其标题?思考为什么要做这些内容?思考有什么地方不完善?有没有深入或拓展到底?

有两种通过阅读文献选题的方法：

（1）前瞻式---探索未知，追求新知（适合条件成熟的研究者）

检索并精读最新最热文献；分析已解决和未解决问题；针对未解决的问题设计自己的试验；充分的证据说明要解决的问题，从而创新。可以借助于参考数据库选题当我们对学术领域中的某个课题产生兴趣的时候，可以利用参考数据库（Web of Science；ISI Proceedings）来了解下面几个问题：某一方面的研究以前都有什么人用什么方法做过?现在人们对这方面的研究有什么最新进展和认识?目前同一研究领域，不同的实验室是否用了不同的方法展开研究，哪种方法更合理?

（2）回顾式----检测式，找出破绽（适用于刚入门的新手）

此外，可以从某一学科的概念、理论和方法向其他领域移植时提出科学问题，如现象或效应、干预方式（药物、方法等）、细胞死亡的方式（凋亡、坏死性凋亡、自噬、铁死亡等）、信号通路或靶蛋白等。

例一：缺血后处理(Ischemic Postconditioning, IPo)

2003年，首次报道IPo对缺血再灌注的心肌具有保护作用。接着在脊髓，脑以及肝脏均有报道，那么肠是否存在IPo现象?我们通过研究发现IPo对缺血再灌注的肠具有保护作用。（Liu KX#， et al. Intensive Care Med 2009）

例二：坏死性凋亡(Necroptosis)

坏死性凋亡是由死亡受体信号引发的一种非依赖caspase的细胞程序性坏死途径，受受体相互作用蛋白激酶(RIP1/3)调节，Necroptosis与心、脑、肾缺血性损伤关系有报道，但肠缺血性损伤是否存在Necroptosis现象? 我们研究发现Necroptosis是肠缺血再灌注损伤后肠粘膜上皮细胞死亡的重要形式之一。(Wen SH …. Liu KX#.  J Cell Mol Med  2017)

04、科学问题来自知识交流  

学术交流产生知识碰撞、知识碰撞产生火花，从不同学科理论观点之间的矛盾中提出科学问题。

南方医院麻醉科解决科研“痛点"的举措包括设定科研目标(打造以数据为基础的“研究型学科”)、凝练研究方向、建立科研团队、搭建科研平台、营造科研氛围等。

1. 凝练研究方向：

建立围术期数据平台和多中心合作研究机制，开展真实世界研究与随机对照试验，探索围术期重要脏器损伤的早期预警系统与防治新方法；

缺血性肠损伤及肠外器官损伤的机制及防治；

脓毒症发病机制及防治。

2. 打造科研团队

基础研究团队：3名专职科研人员、每年招收博士后、学术型博、硕士生近15名；

临床及转化研究团队：1名流行病学专家、1名专职科研护士，每年招收专业型博士及硕士18名左右。

3. 建立科研平台

建立了围术期数据库及数据联盟；

建立300 m2精准麻醉与围术期器官保护实验室； 

① 围术期数据平台（自然队列） 

② 前瞻临床研究平台（基于科学问题或假说） 

③ 2019年成立南方医科大学麻醉学专业委员会搭建多中心一体化研究平台 

④ 2021年牵头成立中国围术期结局研究电子数据库联盟(Electronic Databases Alliance for Perioperative Outcomes Research in China (EPOCH)）。 

4. 营造科研氛围

弘扬科研文化；

广泛学术交流：请进来、走出去；

定期科研沙龙及实验室汇报；

设立年度“科研人物”及“优秀研究生”；

为从事科研的临床人员“松绑”。

5. 现开展的工作

40多项回顾性队列研究；

10多项前瞻队列研究；

10项前瞻随机对照临床试验，牵头6项多中心研究；

20多项基础与应用基础研究。

6. 近年科研业绩

科研项目：共40余项，包括2项国家自然科学基金重点项目等25项国家级项目、1项广东省重点研发项目等20余项省级项目；

SCI论文：共120余篇（16篇IF>10，36篇IF>5）；

专利：国家发明专利6项；

奖项：广东省科技进步一等奖1项。

· 专家简介 ·

刘克玄  教授

二级教授、主任医师、研究员，博士生导师

南方医科大学麻醉学院院长

南方医院麻醉手术中心主任

现担任中华医学会麻醉学分会副主任委员、中国医师协会麻醉学医师分会副会长、广东省医学会麻醉学分会候任主任委员、广东省麻醉医疗质控中心主任、广东省本科高校教学指导委员会麻醉学专业分委员会主任委员、广东省蛋白质组学重点实验室副主任等职。同时担任Anesthesiology中文版副主编，中华麻醉学杂志、国际麻醉与复苏杂志等专业杂志的常务编委。

荣获第三届“国之名医优秀风范” 及第四届“羊城好医生”称号；入选“教育部新世纪优秀人才支持计划”，广东省“珠江学者”特聘教授及广东省医学领军人才。承担 8 项国家自然科学基金（含 2 项国自然重点项目），以第一及通讯作者在Br J Anaesth、Anesthesiology、Intens Care Med、Crit Care Med、Eur Respir J、Microbiome、Gut Microbes、Cell reports Medicine等国际杂志发表 100 余篇论文，以第一完成人获“广东省科技进步一等奖”一项。

免责声明：

文中所涉及药物使用、疾病诊疗等内容仅供医学专业人士参考。

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编辑：MiSuper.米超

校对：Michel.米萱

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