Cell子刊：华人学者发现有望杀死所有实体瘤的靶向化疗药物，已开始临床试验

撰文丨宋文法 来源丨医诺维

癌症是全球主要的公共卫生问题，近年来，由于饮食、环境、人口的老龄化等因素，全球癌症发病率不断增长，癌症作为主要死因的情况日益突出。 根据世界卫生组织国际癌症研究署 （WHO-IARC） 发布的全球癌症数据，2020年全球新发癌症病例1929万例，2020年全球新增癌症死亡病例996万例。在全球范围内，随着人口老龄化的加剧，预计2040年相比2020年，癌症负担将增加50%，届时全新新发癌症病例数将达到近3000万。

2023年8月1日，美国顶级癌症治疗和研究机构希望之城国家医疗中心的 Gu Long 等人在 Cell 子刊 Cell Chemical Biology 上发表了题为： Small molecule targeting of transcription-replication conflict for selective chemotherapy  的研究论文。 该研究开发了一种 在临床前研究中能够杀死几乎所有实体瘤的靶向化疗药物AOH1996 （一种小分子PCNA抑制剂） ，目前，该药物正在希望之城进行1期临床试验。

增殖细胞核抗原 （Proliferating Cell Nuclear Antigen，PCNA） 是一种蛋白质，广泛存在于细胞核中，它在细胞的DNA复制和修复过程中起着重要的作用，对维持细胞基因组的稳定性和健康至关重要。

在癌症研究中，PCNA的表达水平可以用作评估细胞增殖活性和癌症预后的指标。 据研究人员介绍，PCNA就像一个航空枢纽，包含多个飞机，研究显示，PCNA在癌症细胞中发生了独特的改变，这可以使我们能够设计出一种仅针对癌症细胞中PCNA形式的药物。该药物就像一个指挥中心，可以只停飞携带PCNA变异的飞机。 在过去20年，研究人员一直在开发AOH1996，用来针对癌细胞中发生变化的PCNA。 在该研究中，研究人员在70多种癌细胞系和几种正常对照细胞中测试了AOH1996，研究发现，AOH1996通过破坏细胞生殖周期选择性地杀死癌症细胞，但没有中断健康细胞的生殖周期。

AOH1996的治疗特性

具体来说，AOH1996针对的是转录-复制冲突，转录-复制冲突是指在细胞中同时进行转录和DNA复制时，转录酶和DNA复制酶之间的相互干扰，从而影响细胞的正常功能。 然而，这项疗法可防止DNA受损的细胞在G2/M阶段分裂，并阻止了在S阶段复制错误的DNA。 研究人员表示，结果令人兴奋，在AOH1996治疗后，在细胞和动物模型中可以抑制肿瘤生长，而不会影响健康细胞。

在动物模型中的抗癌性

此外，研究还显示，AOH1996使癌症细胞更容易受到导致DNA或染色体损伤的化学制剂的影响，如化疗药物顺铂，这表明AOH1996具备联合用药的潜力。 据悉，该研究性化疗药物目前正在希望之城进行1期临床试验。 总的来说，该研究表明，AOH1996是一种能够在临床前实验中杀死所有实体瘤的靶向化疗药物，它能杀死癌症细胞，而不会影响健康细胞。