耐药后继发RET基因融合阳性 普拉替尼治疗方案为潜在策略

近年来，靶向药物已经在非小细胞肺癌的治疗中取得了巨大的突破。EGFR和ALK是肺癌中常见的致癌基因突变，而EGFR/ALK TKI（酪氨酸激酶抑制剂）被广泛应用于这些病例的治疗中。然而，尽管这些药物的有效性已被证明，但EGFR/ALK TKI耐药是晚期非小细胞肺癌患者治疗中的一大挑战。

由复旦大学附属中山医院、上海市老年医学中心胡洁教授牵头全国24家中心开展的“普拉替尼治疗EGFR/ALK TKI耐药后获得性转染重排（RET）融合阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的中国多中心、真实世界研究”（Poster No. 37P）在2023欧洲肺癌大会（ELCC）首次披露。

根据研究结果， 以普拉替尼为基础的方案可能是克服EGFR/ALK-TKI耐药后获得性RET融合阳性患者的潜在策略；普拉替尼联合EGFR-TKI通常耐受性良好，AE与两种药物的已知安全性一致。

这项研究的披露为获得性RET融合阳性NSCLC的患者群体提供了新的治疗选择，并为相关领域的医学研究提供了重要的数据和参考。这对于改善晚期非小细胞肺癌患者的治疗效果和生存率具有积极的意义，为医学科研和临床实践带来了重要的启示。

以靶向RET为基础的治疗队列具有更高的ORR、DCR和更长mTTF

在最新的研究中，研究团队关注了一种新的耐药机制，即获得性RET（重排）融合阳性。这种变异常常出现在EGFR/ALK TKI治疗后的患者中，而治疗RET融合阳性NSCLC的有效策略尚不明确。

研究团队通过收集来自全国24家医疗中心32例患者的真实世界数据，对普拉替尼治疗EGFR/ALK TKI耐药后获得性RET融合阳性NSCLC的疗效进行了分析。该研究是迄今为止获得性RET融合阳性NSCLC的最大规模的回顾性真实世界研究。结果显示，普拉替尼在这一患者群体中显示出了潜在的治疗活性和安全性，为广大患者提供了新的治疗选择。

32例患者中，31例为EGFR突变阳性和1例ALK融合阳性，经EGFR/ALK-TKI治疗直至疾病进展，二次活检经二代测序（NGS）检测发现RET融合阳性。

83.3%的患者接受过三代EGFR-TKI药物治疗。出现获得性RET融合的EGFR 19del患者比例为64.5%（20/31），高于EGFR L858R突变患者的32.3%（10/31）。CCDC6 (40.6%)为最常见的RET融合伴侣，其次分别为KIF5B (18.8%) 和NCOA4(15.6%)。其中7例患者在发现RET融合时EGFR突变丢失（5例为KIF5B-RET；2例为CCDC6-RET）。

24例患者接受了普拉替尼为基础的治疗方案，其中16例患者接受普拉替尼联合EGFR/ALK-TKI治疗【队列一：检测到RET融合阳性后立即接受普拉替尼为基础的精准治疗方案（n=20）；队列二：发生获得性RET融合阳性后接受非普拉替尼为基础的治疗方案（n=11）】。

治疗结果显示，所有接受普拉替尼治疗的患者mTTF 7.93个月， mOS 为14.5个月。在诊断为获得性RET融合时即接受以靶向RET为基础的靶向治疗队列一相比非靶向治疗队列二，具有更高的ORR（35.0% vs 18.2%）、DCR（75.0% vs 54.6%）和更长mTTF（7.93 vs 4.24个月）。队列一中，相比在获得性RET融合耐药发生时，仍可检测到EGFR/ALK变异的患者，EGFR/ALK丢失的患者接受普拉提尼为基础的靶向治疗有更佳mTTF（5.59个月 vs 9.87个月）

普拉替尼联合EGFR-TKI通常耐受性良好

此外，研究团队还对普拉替尼的安全性进行了评估。结果显示，普拉替尼的不良事件发生率与先前的临床试验相一致，并且较为可控。常见的不良反应包括腹泻（20%）、高血压（20%）、AST增高（16%）、乏力（16%）、中性粒细胞减少（16%）、白细胞总数降低（12%）、血小板下降（12%）。

总体而言，这项研究为EGFR/ALK TKI耐药后获得性RET融合阳性NSCLC的治疗方案提供了潜在的策略。普拉替尼显示出了良好的治疗活性和可控的安全性，为这一患者群体提供了新的希望。然而，进一步的临床研究仍然是必要的，以进一步验证这些结果，并探索更有效的治疗方案。相信在医学科技的不断进步下，能够为晚期非小细胞肺癌患者带来更好的生存和生活质量。

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