【医药.invest】自免疾病的后生物制剂时代，口服药物如何进化

导读

此前，国家药品监督管理局正式发布关于修订托法替布制剂说明书公告。安全性疑云不仅笼罩着辉瑞，礼来和艾伯维的JAK抑制剂也被“连坐”。口服小分子究竟如何能够在自免疾病领域找到一片蓝海……

口服制剂的突围

通过“炎症反应”，人体能够修复组织损伤，防止外来物质（抗原）侵害，然而物极必反，包括银屑病关节炎（PsA）在内的自身免疫性疾病正是以局部或全身性异常炎症免疫反应为特征。

初始CD4+ T细胞接受抗原刺激后，分化为TH1、TH2和TH17等辅助性T细胞（TH/Th）亚群，以及调节性T细胞（Treg）亚群。T细胞亚群通过产生IL-4等细胞因子(细胞间传递“消息”)，在自身免疫性疾病的发病过程中扮演重要角色。

正因如此，自免领域不乏数十亿美金“身价”的生物制剂，比如“一枝独秀”的TNF-α抑制剂；靶向IL-17A的司库奇尤单抗；靶向IL-23 P19亚基的古塞奇尤单抗；靶向IL-12/IL-23p40亚基的乌司奴单抗，覆盖特应性皮炎（AD）、PsA和强制性脊柱炎（AS）等适应症。

图1. T细胞分化亚群与细胞因子、自免疾病

自免疾病一直是仅次于癌症的大领域，由于特色中医辨证论治、国民经济水平和适应症数量等历史原因，此前修美乐®水土不服，部分适应症的西药治疗方面，我国处于断层状态。

2019年，国内先后上市了多款生物制剂，在国内政策（医保）、企业方（尤其外企）等多重因素的作用下，经历“认知度→可及性→可负担性”，以可善挺®为代表的二代生物制剂撑起了国内市场。

自免疾病的渗透教育、医患认知观念改善等方面，生物制剂（靶标：细胞外的炎症因子集群）功不可没，但是小分子药物（靶标：细胞内的促炎症物质）能够介导多种细胞因子的下游信号传导，同样存在优势。

然而，新一代生物制剂在医保目录“齐聚一堂”，在起效/疗效持续时间、缓解深度、和安全性等方面，让同线的口服靶向药进退维谷。

并且Novartis持续推动下沉工作—“千县无银”项目。真实世界研究中，可善挺®治疗16周，82.6%和57.3%的中重度银屑病患者分别达到PASI 90和PASI 100（即皮损完全清除）。

图2. 自免疾病流行病学趋势 & 市场规模

JAK-STAT通路，非选择性JAK抑制剂托法替布的IV期临床*（上市后研究）安全性数据“煽动”一场飓风。美国FDA决定将黑框警告扩展到其他JAK抑制剂，尽管这两款药物并未直接与托法替布体现出的不良反应挂钩。

无独有偶，今年4月，国家药品监督管理局正式发布关于修订托法替布制剂说明书公告。

*ORAL Surveillance研究发现，在基线共病相似的患者中，与TNF抑制剂相比，托法替布的癌症、静脉血栓栓塞和主要不良心血管事件的风险更高。

自免疫病的耐药/复发是永恒且常见的临床痛点，但是没有药物想仅仅作为后线疗法。随着Deucravacitinib在美国上市，靶点验证成功，JAK家族成员TYK2引起了新一波关注。

逃离“连坐”的TYK2

JAK-STAT通路（图3），细胞因子（Extracellular cytokine）与跨膜受体（Cytokine receptor）结合，细胞内JAK激酶（JAKs）被招募靠近，相互结合形成二聚体后，实现下游信号转导。

目前认为，JAK1能够与JAK2、JAK3和TYK2相互结合；JAK2可以与JAK2、JAK1、TYK2配对；而TYK2仅能与JAK1和JAK2配对，JAK3只能与JAK1配对。

图3. JAK-STAT通路的转导过程

无法选择性抑制“疾病相关信号通路”，势必会对细胞因子的整体表达造成影响。因此，抑制JAK-STAT通路可以减缓炎症，但是“通盘打击”极有可能抑制正常且必要的信号传导。

图4提及的“变构位点（Allosteric site）”在肿瘤领域并不陌生，比如被艾伯维“退货”的SHP2抑制剂，但是在自免领域还算新鲜名词。“变构位点”使得靶标蛋白质相对“与众不同”，既阻断下游通路发挥活性又能减少Off-target毒性。

图4. 变构位点 vs 竞争性抑制剂

区别与乌帕替尼等JAK抑制剂（竞争性占据“ATP结合位点”），Deucravacitinib在TYK2上找到变构结合位点（JH2结构域），避开与其他JAKs极为相似的激酶结构域（JH1）。

Deucravacitinib（Sotyktu）并没有引起既往JAKi相关的生化指标（血液学、血脂学等）改变，免于JAK抑制剂黑框警告“连坐”。

相比生存期有限的恶性肿瘤，自免疾病对于安全性的容忍度非常低。媲美安慰剂的严重/中轻度不良事件（AE/SAE）、停药率为这款药物带来无限生机；两项国际III期（PSO-1和PSO-2）直接奠定其在银屑病口服领域的霸主地位*。

*第16周时，达到PASI 75（银屑病面积与严重程度指数改善至少75%）的患者比例分别为58.7%和53.6%，而阿普米司特组分别为35.1%和40.2%

商业转化的靶点自然不乏Followers，而在研TYK2抑制剂大致分为两类，1）紧跟BMS的脚步，开发“BIC” TYK2变构抑制剂，2）追随辉瑞，研发TYK2/JAK1竞争性抑制剂。

谁是“最优解”？

武田制药收购而来的TAK-279是Nimbus借助薛定谔的计算软件及AI技术开发的TYK2变构抑制剂，目前开发的适应症与Deucravacitinib（Sotyktu）相同，用于中重度斑块状成年银屑病患者。

Sotyktu已初步验证机制（TYK2主要介导的I型IFN、IL-12和IL-23三通路，在银屑病的发生发展中扮演重要角色，尤其是TH17 / IL-23轴）和高选择性靶向TYK2的安全性。

而氘代药物Sotyktu并不完全算一个创新结构，Nimbus对于“JAK1结构”有自己的理解，变构的挪腾空间更大。

尽管Sotyktu 对于TYK2选择性是JAK1和JAK3的100倍以上，但是对于JAK1 JH2 Domain仍有抑制，而TAK-279在TYK2-JH2和JAK1-JH2之间形成更好的选择性。

图5. TAK-279对于TYK2的选择性更优

Broker Conferences最新披露，TAK-279针对银屑病（Psoriasis）获得积极数据。这项随机、安慰剂对照、随机分配（1: 1: 1: 1: 1）的IIb期研究，其临床方案设计与Deucravacitinib（Sotyktu）的II期IM011-011研究十分相似。

图6. 试验方案对比

TAK-279和Sotyktu用于治疗适合接受光疗和系统性治疗的稳定性中重度斑块状银屑病，疗效终点均为12周时的PASI指标。横向对比，TAK-279疗效数据的差异性并不大，依从性略高（IM011-011研究，≥3 mg BID组PASI 75为66.7% ~ 75%，PASI 90约44%）。

相比之下，30 mg剂量组（每日一次，QD）在PASI 100方面，数据更优（32.7% vs 25%）。

图7. TAK-279的疗效数据 & 患者基线情况

但是，这项在美国和加拿大（生物制剂较为普遍）进行的II期研究，接受过生物制剂的患者比例约15% ~ 17%，严重低于IM011-011研究；随着生物制剂的临床应用时间日益增加，通常来说，既往经生物制剂治疗大概率代表症状更严重、更难治的人群。

或许是研究恰逢全球新冠大流行，需要定期打针的生物制剂可及性进一步降低，对于JAK1的选择性能够转化为明显的临床优势（避免对于lL-6、IL-22和其他保护性细胞因子的抑制），还需要通过III期研究进一步证伪。

另一款来自Ventyx，尽管对于JAK1抑制剂的选择性略逊色（数值越大越好），但预计在2024年时，能够公布VTX958治疗克罗恩病的II期顶线数据，这个关键节点十分有看头。

毕竟，评估一个药有没有价值，还得和SOC（标准治疗方案）和其它竞品比较，Sotyktu在II期LATTICE-UC研究中失利，针对炎症性肠病（IBD）的其它II期研究还在进行中，VTX958未来可期。

另一种思路是追随辉瑞的Brepocitinib，开发TYK2/JAK1竞争性抑制剂。

严格来说，这两类思路基本不构成竞争，因为它们说的“故事”是不同的，TYK2/JAK1竞争性抑制剂的靶标更应该是已经获批的JAK抑制剂，着重于疗效升级。

对于类风湿性关节炎（RA）等热门适应症，某种意义上，TYK2/JAK1竞争性抑制剂的III期开发成本可能更高，按照JAK抑制剂的内卷程度，到了III期阶段，为了证明“1+1＞2”，不做“头对头”好像有些不合适。

或者就像高光制药开发的TYK2/JAK1双重抑制剂BHV-8000，选择性高且具有脑渗透性，聚焦于神经退行性和神经炎症性疾病。

因偏头痛业务受到辉瑞青睐的Biohaven选择以“1000万美元现金预付款和1000万美元的公司股权，以及总计9.5亿美元的里程碑费用”获得这款药物除中国外的全球独家许可，使得BHV-8000的后续发展更加值得期待。

参考文献：                 

1. Christeen Samuel, et al. A Review on the Safety of Using JAK Inhibitors in Dermatology: Clinical and Laboratory Monitoring[J]. Dermatol Ther (Heidelb). 2023 Mar;13(3):729-749.

2. Thomas Bieber. Disease modification in inflammatory skin disorders: opportunities and challenges[J]. Nat Rev Drug Discov. 2023 Jul 13.

3. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/ypshmshxdgg/20230424164231129.html

4. Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis. 2020;79(10):1310-1319

5.https://ir.ventyxbio.com/news-releases/news-release-details/ventyx-biosciences-announces-completion-enrollment-phase-2-trial

6. DOI: 10.1016/S0140-6736(23)00457-9

7. Kim Papp, et al. Phase 2 Trial of Selective Tyrosine Kinase 2 Inhibition in Psoriasis[J]. N Engl J Med. 2018 Oct 4;379(14):1313-1321.

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