贾继东教授：肝硬化患者的用药问题

肝脏是药物代谢最重要的器官之一。对于肝硬化患者来说，肝脏存在不同程度的功能障碍，会对药物的药代动力学和药效动力学产生影响。过量药物进入肝硬化患者的体内可能导致肝脏代谢负荷过重，加重肝脏损伤。在中华医学会肝病学分会第六次全国肝病相关感染学术会议上，首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授分享了关于肝硬化患者的用药问题。肝胆相照平台特将精华整理成文，以飨读者。

一、肝硬化对药物代谢的影响

药物在体内代谢经过三相反应。I相反应主要是通过氧化、还原、水解，在药物分子结构中引入或脱去功能基团而生成极性增高的代谢产物。II相反应是结合反应，是药物分子的极性基因与内源性物质(如葡萄糖醛酸、硫酸等)经共价键结合。III相反应是排泄，极性大、分子量小的结合物经肾脏排泄，分子量大、水溶性差的结合物经胆汁排泄。

药物代谢主要发生在肝脏，肝硬化对药代动力学（药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄）和药效动力学（药物对机体的作用）都有影响。一方面，由于肝细胞功能受损，肝细胞内的多数药物酶的活性和数量均有不同程度的减少，使主要通过肝脏代谢清除的药物的代谢速度和程度降低，清除半衰期延长，导致毒性增加。另一方面，由于肝硬化患者出现腹水、水肿等并发症，导致表观分布容积增大，会影响药物疗效。因此，肝硬化患者可能引起药物生物利用度、毒性及剂量调整的病理生理改变[1]。

二、肝硬化患者的用药相关问题(MRP)

干扰医疗最佳结局的任何事件或情形，包括依从性差、药物不良反应，药物选择及其剂量选择等都称之为MRP。肝硬化患者用药时的药物不良反应，药物相互作用等都与普通患者人群不同。

特异质性药物性肝损伤（IDILI）的发生率为1/10,000 -1/100,000，其中有慢性肝病基础者占4%-14%[2]。当前普遍认为，肝硬化人群的DILI发生率及严重程度均高于普通人群。可在慢性肝病患者中增加肝毒性风险的药物包括：抗逆转录酶药物、蛋白酶抑制剂、抗结核药物（异烟肼、吡嗪酰胺、利福平）、奥贝胆酸、甲巯咪唑、甲氨蝶呤、维生素A等。

肝硬化导致药物毒性增加主要有以下几点原因[3]：

1）对肾脏的影响：由于全身血流动力学改变及RAAS激活，肝硬化患者存在肾功能损害。

2）神经系统影响：血脑屏障通透性的改变、大脑中受体的亲和力和/或密度增加，神经毒素（氨）水平增加等会对神经系统造成影响；

3）免疫学作用：感染（干扰素-α）或自发性细菌性腹膜炎会导致免疫功能紊乱状态和免疫反应受损；

4）对血液学的影响：脾肿大和脾功能亢进、血小板和红细胞生成素合成减少、促凝血和抗凝因子合成减少会增加血栓形成和出血的风险。

美国一项对失代偿期肝硬化患者的用药情况的调查[4]显示，使用非甾体抗炎药、苯二氮䓬类药物、阿片类药物、质子泵抑制剂不合理的患者占比分别为12.9%、21.0%、72.9%、77.1%。

三、肝硬化患者的安全用药

荷兰一项研究提出了改善肝硬化患者用药安全性的循证推荐意见[5]。研究通过5个步骤（证据收集、数据提取和呈现、初始安全性分类和剂量建议、专家组提出共识）评估了200多种肝硬化患者常用药物的安全性和最佳剂量。研究发现肝硬化患者应用大多数药物时会发生药代动力学或药效动力学变化。30%的药物需要调整剂量，近70种药物在肝硬化患者的应用中被归类为可能不安全的。医疗保健专业人员可以通过临床决策支持系统的警报网站进行评估。

肝硬化患者用药剂量调整可以基于药物肝脏摄取特性[6]。对于肝脏高摄取的药物，肝硬化患者的初始用药剂量需要≤50%，维持剂量也要≤50%。如果是肝脏低摄取的药物，初始用药剂量可以不变，维持剂量要≤50%。

Hayward等人的研究显示采用联合干预措施可以降低肝硬化患者的非计划再入院率[7]。在干预组，患者接受药剂师的额外审查，并确定MRP。常规护理组患者没有接受药剂师审查，也没有接受药物调节。结果显示常规护理组患者的非计划再入院率为75%，干预组患者的非计划再入院率为62%。

1.肝硬化患者的NSAID及镇痛用药调整建议

2.肝硬化患者的心血管疾病用药调整建议

3.肝硬化患者的调脂药和抗血小板药物调整建议

4.肝硬化患者的消化疾病用药调整建议

5.终末期肝病及肝衰竭患者应该禁用或慎用的抗生素

阿奇霉素、头孢哌酮、头孢他啶、头孢曲松、酮康唑、甲硝唑、罗红霉素、呋喃妥因等。

6.肝硬化患者伴糖尿病的诊断及管理流程

30%肝硬化患者合并有2型糖尿病，NAFLD和2型糖尿病互为因果，NAFLD肝硬化患者的2型糖尿病发病率显著增高。肝硬化患者应用降糖药物时易发生低血糖，对于低血糖高危人群需要密切监测血糖。合并代偿期肝硬化的年轻糖尿病患者的血糖控制目标与非肝硬化的2型糖尿病患者相同。有肝功能损伤的肝硬化合并糖尿病患者，需在全面评估患者疾病和生活状态基础上制定合理的血糖控制目标。

综上所述，正常肝脏结构的丧失会改变药物的药代动力学和药效动力学，增加药物性肝损伤和不良反应的风险。肝硬化患者发生药物性肝毒性的风险和严重程度均高于普通人群。目前尚无方法评估肝脏代谢功能受损的程度，所以一般的建议是基于肝脏摄取、代谢和蛋白结合的程度，制定用药方案。多学科会诊可以提高肝硬化患者用药的疗效和安全性。

参考文献：

[1] Teschke R, Danan G. Drug-induced liver injury: Is chronic liver disease a risk factor and a clinical  issue?[J]. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2017, 13(4): 425-438.

[2] Hoppmann N A, Gray M E, Mcguire B M. Drug-Induced Liver Injury in the Setting of Chronic Liver Disease[J]. Clin Liver Dis, 2020, 24(1): 89-106.

[3] Weersink R A, Burger D M, Hayward K L, et al. Safe use of medication in patients with cirrhosis: pharmacokinetic and  pharmacodynamic considerations[J]. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2020, 16(1): 45-57.

[4] Thomson M J, Lok A, Tapper E B. Appropriate and Potentially Inappropriate Medication Use in Decompensated  Cirrhosis[J]. Hepatology, 2021, 73(6): 2429-2440.

[5] Weersink R A, Bouma M, Burger D M, et al. Evidence-Based Recommendations to Improve the Safe Use of Drugs in Patients with  Liver Cirrhosis[J]. Drug Saf, 2018, 41(6): 603-613.

[6] Teschke R, Danan G. Drug-induced liver injury: Is chronic liver disease a risk factor and a clinical  issue?[J]. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2017, 13(4): 425-438.

[7] Hayward K L, Patel P J, Valery P C, et al. Medication-Related Problems in Outpatients With Decompensated Cirrhosis:  Opportunities for Harm Prevention[J]. Hepatol Commun, 2019, 3(5): 620-631.

*本篇文章由肝胆相照平台整理，贾继东教授审校。

专家简介

贾继东教授

●首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心 教授、主任医师

●首都医科大学肝硬化与门脉高压诊疗及研究中心 主任

●中国医师协会消化医师分会肝病专业委员会主任委员

●中华医学会肝病学分会主任委员（2006－2012）

●亚太地区肝病学会主席（APASL 2009－2010）

●国际肝病学会主席（IASL 2013-2016）

●中国肝炎防治基金会副理事长（2010-2020）

●先后担任Hepatol Int、Liver Int、 JGH、 JCTH、《中华肝脏病杂志》《临床肝胆病杂志》《肝脏》等国内外杂志的副主编及共同主编。

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