学术速递 | 高密度脂蛋白胆固醇是“好”胆固醇这种观念该抛弃

近日一篇发表在《中国循环杂志》上基于开滦研究的文章《高密度脂蛋白胆固醇对动脉粥样硬化性心血管疾病及肿瘤发生风险的影响》[1]指出高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平过高过低都不是好事。

该研究采用前瞻性研究方法，以2006~2007年参加开滦集团职工标准化健康体检的职工92297人为研究对象。根据基线HDL-C的五分位水平将人群分为5组，HDL-C<1.23 mmol/L 组（n=17 907），HDL-C 1.23~1.41 mmol/L 组（n=18 535），HDL-C 1.42~1.59 mmol/L 组（n=18 419），HDL-C 1.60~1.83 mmol/L 组（n=18 904），HDL-C ≥ 1.84 mmol/L组（n=18 532）。

随访至2014年12月31日，终点事件为发生ASCVD、肿瘤或者死亡。采用Cox比例风险回归分析HDL-C与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、肿瘤发生风险的关系。

在平均随访7.9年期间，3338例（3.6%）发生ASCVD，2370例（2.6%）发生肿瘤。与HDL-C 1.60~1.83 mmol/L组比较，HDL-C<1.23 mmol/L 组增加19%的ASCVD发生风险（HR=1.19, 95% CI：1.06~1.33），HDL-C ≥ 1.84 mmol/L组增加22%的肿瘤发生风险（HR= 1.22, 95% CI：1.07~1.38）。

研究显示，与HDL-C 1.60~1.83 mmol/L的人群比较，HDL-C<1.23 mmol/L者增加19%的ASCVD风险，HDL-C ≥1.84 mmol/L者增加22%的肿瘤风险。

研究者指出，近年来随着研究的进展，提倡“好 ”胆固醇这一概念是时候丢弃了。

HDL-C水平与全因病死率和心血管病死率之间呈U型曲线关系

在多种心血管事件风险预测模型中，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）常被作为保护性因素，被认为是“好胆固醇”。但随着越来越多的流行病学研究发现，HDL-C水平太高，与总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇等“坏胆固醇”一样，也增加心脏病和死亡风险。

JAMA子刊发表一项前瞻性、多中心的队列研究[2]，旨在探究高水平HDL-C（>80 mg/dL）与脑卒中患者病死率的相关性。结果发现，患者HDL-C水平与全因病死率和心血管病死率之间呈U型曲线关系，即HDL-C浓度越高，不良后果的风险程度越高。

当HDL-C处于40~60 mg/dl（1.04~1.55 mmol/L）时不良事件风险较低，低于或高于此水平者全因病死率（HR1.96，p<0.001）与心血管病死率（HR1.71，p=0.02）均增高。尤其HDL-C＞2.08 mmol/L（80 mg/dl）的患者，全因病死率增高了96%，心血管病死率增高了71%。

开滦研究的另一项分析显示，HDL-C水平与脑卒中险之间的呈U型关系，平均HDL-C水平较低或较高均与缺血性和出血性卒中风险增加[3]。

这些研究均表明，较高的HDL-C水平或增加ASCVD的预后风险。

高密度脂蛋白（HDL）及其亚型与2型糖尿病

高密度脂蛋白是人类体内最具异质性和多功能的脂蛋白，有数百种脂质和超过90种蛋白质。胆固醇方面，总共有10%游离胆固醇和35%胆固醇酯，还不到50%。携带着胆固醇的HDL（HDL-C）只是相当于在某个时间点，HDL“列车”上的胆固醇“乘客”总量。这些胆固醇含量不同、颗粒大小不一的高密度脂蛋白在风险预测能力上也表现出差异。

代谢内分泌疾病领域权威杂志《Diabetes Obesity & Metabolism》[4]上发表了一篇研究文章，该研究旨在探讨按颗粒大小分类的脂蛋白亚类与2型糖尿病患者全因和脑血管疾病CVD死亡风险之间的关系。

这项研究纳入了来自英国生物银行的6575名2型糖尿病患者。研究人员采用定量核磁共振法测定了14个亚类中的极低、低、中、高密度脂蛋白[极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)、中密度脂蛋白和高密度脂蛋白(HDL)]颗粒浓度以及每个亚类中的脂质成分。

此外，研究人员采用多变量校正Cox比例风险回归模型估计对数转化脂蛋白亚类每增加一个标准差与死亡风险的风险比(HR)。所有p值均采用错误发现率法进行了调整。

该研究结果表明，在2型糖尿病患者中，脂蛋白颗粒（尤其是HDL颗粒）与全因死亡率和心血管疾病死亡率之间的关系因颗粒大小而存在显著差异，这突出了颗粒大小作为脂蛋白指标在死亡率风险区分中的意义。

高密度脂蛋白（HDL）亚组分与冠心病

HDL主要在肝脏和小肠中合成，根据密度、大小、所带电荷数、所含的脂质、载脂蛋白、酶以及脂质转运蛋白的数量与功能的不同可以将其分为不同的亚组分（亚类）。

尽管HDL-C与冠心病的负相关早已被接受，然而HDL颗粒存在着理化和代谢的高度不均一性，使人们有理由推测各亚组分在与冠心病的关系上也存在差异。HDL的不同组分大小与功能有关，小的HDL颗粒增加动脉硬化疾病风险，HDL的心血管保护作用主要由大的HDLC颗粒完成，即冠心病（CHD）风险与总HDL水平无关。研究结果提示，仅仅关注血浆HDL水平不够，还应进行HDL颗粒大小的分类测定和HDL功能分析[5]。

此外，大量的临床和流行病学资料业已表明，HDL2-C比HDL-C、HDL3-C与冠心病更具负相关。HDL2-C、HDL-C／HDL2-C、HDL2-C／HDL3-C已作为冠心病发病和冠脉狭窄程度的重要预报因子。

在伴有高甘油三酯血症时，HDL2-C降低尤为明显。值得一提的是，临床上HDL-C与冠心病具有负相关，因而HDL-C被认为是“好胆固醇（good cholesterol） ”，这是一种误解。

HDL中胆固醇本身并无任何特异性，它的水平只是反映其代谢状况的一种标志，HDL亚组分与冠心病的不同相关性正是其不同的代谢特性决定的[6]。

应用GGE的HDL亚组分和经冠脉造影确诊的病例-对照分析则进一步表明，冠心病的冠脉狭窄程度和进展与HDL-2b呈负相关，而与HDL-3b呈正相关[6]。因此，HDL的亚组分检测对于筛选具有中度冠心病（CHD） 危险因素的患者是非常重要的[5]。

参考文献

[1]关旭敏, 吴寿岭, 夏云龙,等. 高密度脂蛋白胆固醇对动脉粥样硬化性心血管疾病及肿瘤发生风险的影响[J]. 中国循环杂志, 2023,38(7): 711-716. DOI: 10.3969/j.issn.1000-3614.2023.07.004

[2] Liu C，Dhindsa D，Almuwaqqat Z，et al.Association Between High-Density Lipoprotein Cholesterol Levels and Adverse Cardiovascular Outcomes in High-risk Populations[J].JAMA Cardiol，Published online May 18，2022.

[3] Haibin Li.et al.U-Shaped Relationship of High-Density Lipoprotein Cholesterol and Incidence of Total，Ischemic and Hemorrhagic Stroke：A Prospective Cohort Study.[J].Stroke，2022，53（5）:1624-1632.

[4]Li R,Chen JX,Lu Q,et al.Associations of lipoprotein subclasses with risk of all-cause and cardiovascular disease mortality in individuals with type 2 diabetes: A prospective cohort study.[J].Diabetes Obes Metab,1970.

[5]张凌燕,王绿娅,蔺洁.脂蛋白亚组分型技术进展及其在脂代谢异常检测中的应用[J].心肺血管病杂志, 2013, 32(005) :652-654.DOI:10.3969/j.issn.1007-5062.2013.05.032.

[6]涂德军,李小敏.高密度脂蛋白亚组分的研究进展.现代诊断与治疗1997July 8（4）