下一代革命性药物载体——外泌体

下一代革命性药物载体——外泌体

近几年，外泌体领域的研究持续升温，是各大生物企业与投资方的“新宠”，尤其在工程化改造外泌体赛道上几乎是“一片蓝海”。随着产业化和研究的推进，外泌体更是迎来巨大的“风口”。目前，对外泌体的应用探索主要在疾病的诊断与治疗两个方向上。其中，外泌体作为药物递送载体是大家最为关注的方向。

一、传统药物载体

从20 世纪60年代以来，药物控制释放体系的研究引起人们广泛的重视。药物控制释放体系可提高药物的利用率、安全性和有效性，从而可减少给药频率。过去，随着合成化学技术的发展，用于药物递送的治疗性纳米颗粒呈现蓬勃发展的趋势，基于脂质体、聚合物和纳米颗粒等新兴给药系统已被用于改善药物的溶解性、化学和生物功能的稳定性和效能。但这些纳米载体仍存在一些问题，如：针对病变组织，细胞靶向能力有所欠缺；纳米载体及其降解产物存在细胞毒性；容易被单核吞噬系统的快速清除等。目前仅有少量被批准用于临床。

二、外泌体担当药物“快递员”

外泌体是一种由细胞产生的纳米级细胞外囊泡，尺寸在30—150纳米，富含来自亲本细胞的蛋白质、核酸和脂质等生物活性成分，在细胞间信号传递中发挥着重要作用。在过去的研究中发现外泌体作为天然的药物载体，与目前广泛使用的纳米载体相比，其具有纳米级尺寸、可生物降解、无毒、内源性、免疫原性低、载货能力强、能够穿越血脑屏障等优点。

三、外泌体装载化疗药物用于治疗脑胶质瘤”

近段时间，中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所（以下简称中科院苏州纳米所）程国胜研究员团队设计开发了一种经过工程化改造的外泌体，可以装载化疗药物穿透血脑屏障，并可同时靶向作用于血脑屏障的内皮细胞表面和脑内胶质瘤细胞。相关研究论文发表在《细胞外囊泡杂志》上。

脑胶质瘤是指起源于脑神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤。我国脑胶质瘤年发病率为10万分之5至10万分之8，五年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌，对人类生命健康造成巨大危害。

目前，脑胶质瘤治疗以手术切除为主，但由于肿瘤的高侵袭性、快速生长和增强的血管生成能力，脑胶质瘤无法通过常规手术切除干净，导致预后不良和生存时间短。

为了有效抑制肿瘤生长、延长患者的生存期，化学药物疗法（以下简称化疗）成为手术切除治疗后，治疗脑胶质瘤最主要的手段之一。然而，化疗药物想要直达脑胶质瘤细胞，却不得不面对两道天然的生物障碍，即血脑屏障和血脑肿瘤屏障。

两种屏障严重阻碍了化疗药物通过，特别是血脑屏障几乎阻碍了所有大分子和98%小分子药物进入脑肿瘤区域，极大削弱了化疗的效果。

另外，大多数传统抗癌药物本身具有很强的生物毒性，科学家需要解决的不仅仅是把化疗药物输送到病灶，还要降低其在运输过程中对人体的生物毒性，这些都是药物递送体系亟须解决的问题。

该研究团队主要针对外泌体自身具有的特性和治疗中枢神经系统疾病的需求，开发出具有Angiopep-2和TAT双重靶向功能化外泌体，并应用于脑胶质瘤治疗研究。

其中，Angiopep-2多肽可以特异靶向低密度脂蛋白受体（LRP-1）,而LRP-1在脑胶质瘤细胞和脑血管内皮细胞表面均具有高表达水平。另外，跨膜多肽TAT可以进一步提高外泌体血脑屏障的渗透性和肿瘤组织的穿透性。

研究团队分别利用体外单细胞培养、Transwell（一种膜滤器）构建的体外血脑屏障模型、体内小鼠皮下脑胶质瘤模型和原位脑胶质瘤模型，证实工程化外泌体可以高效渗透血脑屏障，并对脑胶质瘤病灶区具有优良的靶向递送能力。

此外，为了评估负载阿霉素的双重靶向功能化外泌体的功效，研究团队通过尾静脉给药方式对疾病模型小鼠注射负载阿霉素的双重靶向功能化外泌体，并进行21天的治疗与观察。

团队研究发现，双重靶向功能化外泌体能够提高药物治疗原位脑胶质瘤效率，显著抑制脑胶质瘤的生长，可有效延长小鼠的生存期。同时，双重靶向功能化外泌体可以有效降低药物治疗的毒副作用。

作为生物医药领域新兴的研究对象，外泌体应用到疾病治疗中的安全性还需要更多前期工作的评估，目前的研究也还存在着很多局限性，未来对外泌体的研究还有很长的路要走。

 （ANEXT安龄生物科技研发中心）

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