程红伟教授：卵巢癌分子检测不仅可指导用药，还可评估预后！

卵巢癌是致死率最高的妇科恶性肿瘤，2022年国家癌症中心统计数据显示，我国卵巢癌年新发约 5.7 万例，而年死亡达到了约 2.7 万例，因此卵巢癌也被称为“妇瘤之王”。卵巢癌患者进行分子检测能够预测药物疗效、评估预后和遗传风险。

针对分子检测在卵巢癌中的意义，小编整理了几个问题：1.奥拉帕利在BRCA突变卵巢癌新辅助治疗中的疗效如何？2.BRCA等胚系突变对卵巢癌患者的生存预后有何影响？3.低级别浆液性卵巢癌需要关注哪些基因变异？4.推荐卵巢透明细胞癌进行哪些分子检测？5.ctDNA监测可以指导卵巢癌的治疗反应和预后评估吗？

本期的【绘真有约·大咖答疑】非常荣幸邀请到了黑龙江省双鸭山市人民医院肿瘤内科副主任——程红伟教授，针对上述问题做了简要解答。

程红伟 教授

黑龙江省双鸭山市人民医院肿瘤内科副主任

黑龙江肺癌专业委员会委员

黑龙江省老年学肿瘤康复委员会委员

黑龙江省肿瘤MDT专业委员会委员

双鸭山市医学会肿瘤专业委员会委员

黑龙江省肺癌患者关爱联盟会委员

黑龙江省民营医疗机构协会肿瘤专业委员会委员

黑龙江省慢性病管理学会肺癌专业委员会委员

黑龙江省医疗保健国际交流促进会乳腺疾病青委会委员

绘真：1.奥拉帕利在BRCA突变卵巢癌新辅助治疗中的疗效如何？

程红伟教授：

近年来，奥拉帕利在BRCA突变卵巢癌患者的维持治疗中取得了许多进展。《2022版卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》推荐卵巢癌患者在初次病理确诊时进行BRCA基因检测，CSCO指南I级推荐奥拉帕利作为BRCA突变III-IV期卵巢癌患者的一线维持治疗。在新辅助治疗领域中，也取得了一些进展。根据2023年妇科肿瘤学会女性癌症年会上发表的1期NOW试验的研究结果，在手术切除和辅助化疗之前，使用奥拉帕利进行新辅助治疗，能使新诊断的BRCA突变卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者获得 100% 的最佳切除率，患者的ORR可达 53.8% ，R0切除率为 85.7% ，且治疗耐受性良好，在中位随访 11.7 个月后，预计患者的12个月无进展生存率为 81% 。此外该研究显示，即使在患有IV期疾病患者中，奥拉帕利治疗 2 个周期后，也有很好的手术效果。可以看出，奥拉帕利在BRCA突变卵巢癌患者的新辅助治疗中具有潜力。目前这一领域已成为探索热点，希望更多的临床研究能够证实该结果，让患者更早的获益于靶向治疗

绘真：2.BRCA等胚系突变对卵巢癌患者的生存预后有何影响？

程红伟教授：

起源于生殖细胞的胚系BRCA1/2突变，会导致卵巢癌、乳腺癌及其他相关肿瘤的发病风险显著增加，大约 20% 的卵巢癌患者携带胚系BRCA1/2突变。随着PARP抑制剂维持治疗的广泛应用，BRCA相关性卵巢癌患者的生存期得到显著延长。有研究报道，BRCA胚系突变携带者确诊后，具有较高的 5 年生存率。目前，针对BRCA等胚系突变对卵巢癌患者长期生存影响的大规模临床研究较少。一项前瞻性研究纳入了 248 名侵袭性卵巢癌患者，这些患者携带BRCA1、BRCA2、MMR或其他基因胚系突变。研究结果显示，BRCA突变状态对长期生存影响不大，而携带MMR突变的患者生存期较长，PALB2突变携带者生存期较短。一项关于携带胚系MMR突变的III期卵巢透明细胞癌患者的研究也显示，有林奇综合征家族史的患者，生存状况比预期好。当然，目前，奥拉帕利等药物对于携带BRCA1/2等胚系突变卵巢癌患者的维持治疗有效，可能会提高患者的长期生存率。因此，有必要对接受当前疗法治疗的患者进行进一步的研究。

绘真：3.低级别浆液性卵巢癌需要关注哪些基因变异？

程红伟教授：

浆液性卵巢癌占上皮性卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌的 80% ，根据形态学、免疫表型和分子特征，可分为高级别和低级别浆液性卵巢癌，分别占比为 90%-95% 和 5%-10% 。从分子角度来看，高级别浆液性卵巢癌的特征是高水平的染色体不稳定性、TP53突变以及同源重组修复相关基因的胚系变异，包括BRCA1/2。而低级别浆液性卵巢癌的特征是肿瘤突变负荷低（TMB-L）、TP53突变率低以及胚系相关性不明确。MILO-ENGOT-ov11研究结果表明，与KRAS野生型低级别浆液性卵巢癌患者相比，KRAS突变的低级别浆液性卵巢癌患者具有显著的无进展生存期优势。EAY131-H研究显示，5 例携带BRAF V600E突变的低级别浆液性卵巢癌患者，经达拉非尼联合曲美替尼治疗后，有4例患者达到部分缓解，1例患者病情稳定。另一项研究显示，在低级别浆液性卵巢癌中，MAPK通路基因（KRAS、NRAS、BRAF等）变异发生率约为 60% ，KRAS突变与诊断年龄较大和铂敏感性相关。此外，该研究通过变量分析证明，MAPK通路基因变异与铂敏感性和总生存率的提高相关。这些研究结果提示，MAPK通路基因变异可能会影响低级别浆液性卵巢癌患者对治疗的反应和整体预后。

绘真：4.推荐卵巢透明细胞癌进行哪些分子检测？

程红伟教授：

卵巢透明细胞癌是卵巢癌中的特殊组织学亚型，因其细胞质呈透明的特征，故被命名为透明细胞癌。卵巢透明细胞癌多为早期，预后较好，但晚期患者的预后较其他组织学亚型的卵巢癌更差，临床诊治非常棘手。ARID1A突变、BAF250蛋白丢失以及PIK3CA突变，是卵巢透明细胞癌变发生的早期分子事件。有研究对 15 个卵巢透明细胞癌样本进行全外显子测序，结果显示，卵巢透明细胞癌中最常见的突变基因为PIK3CA、ARID1A和KRAS，拷贝数增加常见于NTRK1、MYC和GNAS，拷贝数丢失常见于TET2、TSC1和BRCA2。此外，卵巢透明细胞癌中错配修复缺陷（dMMR）相对常见，约 11.5% 。因此，2022 年版的卵巢透明细胞癌临床诊治中国专家共识推荐，卵巢透明细胞癌患者应在行BRCA1/2检测的同时，常规进行肿瘤组织的错配修复功能检测，如dMMR等。PIK3CA和ARID1A是其最常见的突变基因，有望成为其个体化治疗的基础。有个案报道，卵巢透明细胞癌患者检测到PIK3CA热点突变和PD-L1的高表达，随后接受特瑞普利单抗联合依维莫司，疗效显著。也有研究显示，ARID1A状态可能定义卵巢透明细胞癌的免疫活性亚型，或可作为筛选卵巢透明细胞癌患者获益免疫检查点抑制剂的生物标志物。这些数据均提示，卵巢透明细胞癌也需进行NGS大panel检测，寻求靶向及免疫治疗的机会。

绘真：5.ctDNA监测可以指导卵巢癌的治疗反应和预后评估吗？

程红伟教授：

循环游离DNA（cfDNA）是细胞凋亡或者坏死后降解和释放到外周血的游离DNA。而源于肿瘤细胞的cfDNA为ctDNA，即循环肿瘤DNA，携带肿瘤细胞的突变信息。与组织学检测相比，ctDNA检测具有无创或微创、可反复取材等优势，同时能克服肿瘤空间异质性，可相对全面地实时反映患者的肿瘤分子特征。

研究显示，上皮性卵巢癌减瘤手术或辅助化疗后检测ctDNA可高度预测预后，监测期间的ctDNA监测对于早期复发检测是可行的，并且可以比影像学发现提前几个月。此外，术前血浆ctDNA检出和较高的ctDNA水平与较高的组织学分级、分期和死亡风险增加相关，这可能有助于识别复发风险较高的患者。这些结果强调了ctDNA分析在监测患者治疗反应和在影像学评估之前，对治疗疗效准确决策方面的潜在效用。随着维持治疗策略和更新疗法的发展，结合更敏感和更特异性的液体活检技术，可以提供早期干预的机会，从而获得在其适应证中观察到的生存优势。总而言之，对卵巢癌患者进行ctDNA纵向监测，有助于及时做出个体化疾病管理决策，从而提高患者的生存机会并改善其生活质量。

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