邬焱教授：肠癌患者检测MMR/MSI的相关问题解答！

目前，结直肠癌的发病率和死亡率均呈上升趋势，2020年全球癌症统计数据显示，我国结直肠癌新发病例为 55.5 万，居恶性肿瘤第三位。结直肠癌的治疗方法是以手术切除为主，辅以化疗和放疗。目前化疗的疗效已进入平台期，靶向、免疫治疗成为改善晚期结直肠癌预后的主要治疗手段。

针对MMR/MSI检测在肠癌患者中的意义，小编整理了几个问题：1.指南推荐结直肠癌患者需要进行哪些基因检测？2.结直肠癌肝转移患者需要进行哪些基因检测？3.对于dMMR/MSI-H转移性结直肠癌患者，TMB检测结果有何指导意义？4.结直肠癌患者已检测MMR蛋白表达，还需要检测MSI吗？5.小肠腺癌患者有必要检测MMR/MSI吗？

本期的【绘真有约·大咖答疑】非常荣幸邀请到了河南省郑州市第六人民医院——邬焱教授，针对上述问题做了简要解答。

邬焱 教授

河南省郑州市第六人民医院肿瘤内科主任，主任医师

中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员

CSCO中国抗淋巴瘤联盟中西部免疫缺陷相关淋巴瘤诊治协作组副组长

河南省淋巴瘤诊疗中心专家协作组委员

河南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会委员

河南省抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会委员

河南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

中国抗癌协会会员

绘真：1.指南推荐结直肠癌患者需要进行哪些基因检测？

邬焱教授：

目前，结直肠癌的发病率和死亡率均呈上升趋势，2020 年全球癌症统计数据显示，我国结直肠癌新发病例为 55.5 万，居恶性肿瘤第三位。结直肠癌的治疗方法是以手术切除为主，辅以化疗和放疗。近年来，随着化疗药物的进展以及靶向、免疫药物的应用，转移性结直肠癌患者的生存期得到了显著改善，中位生存期从原来的 3.6-6 个月延长到 24-28 个月。化疗的疗效已进入平台期，靶向、免疫治疗成为改善晚期结直肠癌预后的主要治疗手段。针对转移性结直肠癌患者，CSCO指南I级推荐MMR蛋白表达/MSI检测、RAS和BRAF基因突变检测，指导免疫、靶向治疗，另外在有条件的情况下，对标准治疗后失败的结直肠癌患者可以进行HER2状态和NTRK基因融合检测，预测抗HER2治疗和NTRK抑制剂的疗效。针对II期结直肠癌患者，MMR/MSI检测可以指导预后，dMMR或MSI-H的II期患者可能预后较好，且不会从单药氟尿嘧啶类药物的辅助化疗中获益。此外，针对有结直肠癌家族史者，CSCO指南推荐进行遗传基因的筛查。在NCCN指南中，除了上述CSCO指南推荐的分子检测，还推荐了RET基因融合检测，预测塞普替尼的治疗疗效。

绘真：2.结直肠癌肝转移患者需要进行哪些基因检测？

邬焱教授：

肝转移是结直肠癌最常见的转移部位，也是结直肠癌患者最常见的死亡原因。结直肠癌肝转移分为同时性和异时性肝转移，同时性肝转移是指结直肠癌确诊前或确诊时发现的肝转移，而异时性肝转移是指结直肠癌根治术后发生的肝转移。有15%-25%的结直肠癌患者在确诊时即合并有肝转移，另外，有 15%-25% 的患者，在结直肠癌原发灶根治术后，会发生肝转移。《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（V2023）》推荐，结直肠癌肝转移患者进行RAS、BRAF、MMR/MSI、UGT1A1和HER2检测。检测RAS和BRAF基因突变可用于预后评估和疗效预测；检测MMR/MSI可以指导免疫检查点抑制剂治疗；UGT1A1是伊立替康的药物代谢酶，其基因的多样性会显著影响该酶的活性，因此，建议尽可能获取UGT1A1基因检测结果，据此慎重考虑伊立替康的给药剂量；对于标准治疗失败的转移性结直肠癌患者，抗HER2治疗逐渐受到重视，建议转移性结直肠癌患者进行HER2检测，为晚期患者后线治疗的临床决策提供依据。该指南还提到，NGS检测肿瘤突变负荷（TMB）、POLE/POLD1、NTRK融合基因等，均可作为潜在的预测免疫检查点抑制剂或靶向药物治疗疗效的生物标志物。因此，对于结直肠癌肝转移患者，应进行NGS多基因检测，尽可能地全面指导靶向、免疫和化学药物治疗。

绘真：3.对于dMMR/MSI-H转移性结直肠癌患者，TMB检测结果有何指导意义？

邬焱教授：

基于Keynote-177研究，2020 年 6 月，美国FDA宣布PD-1抑制剂帕博利珠单抗单药可用于一线治疗不可切除转移性dMMR/MSI-H结直肠癌患者。Keynote-177研究的最终分析结果显示，帕博利珠单抗相较于化疗，可显著改善初治型dMMR/MSI-H转移性结直肠癌患者的疾病缓解情况和PFS情况，且安全性可控。此外，国内外监管机构也陆续批准帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、恩沃利单抗等多款免疫药物用于治疗dMMR/MSI-H实体肿瘤。尽管大部分dMMR/MSI-H型转移性结直肠癌患者对免疫治疗有持续应答并能够长期控制疾病，但高达 30% 的患者仍出现疾病早期进展。一项研究在dMMR/MSI-H转移性结直肠癌患者中，探索了TMB能否预测免疫治疗疗效，以及能否有效区分不同免疫治疗方案的获益程度。该研究结果显示，TMB较低患者免疫治疗的预后较差；而对于TMB较高的患者，与抗PD-1/L1单药治疗相比，从抗PD-1/CTLA-4联合治疗中获益较多。由此可见，TMB检测对dMMR/MSI-H转移性结直肠癌患者的免疫治疗具有疗效预测价值。

绘真：4.结直肠癌患者已检测MMR蛋白表达，还需要检测MSI吗？

邬焱教授：

免疫组化检测MMR蛋白表达，包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2，因简便快捷已成为目前最常用的检测方式，该方法对病理科医师要求较高，可能误判。采用PCR+毛细管电泳法比较肿瘤组织与正常组织中微卫星序列长度的差异来检测微卫星状态，是MSI检测的金标准。另外，有经过验证合格的二代测序法（NGS）也可用于MSI检测，且可同时覆盖TMB以及相应的靶向基因变异等，同步指导免疫、靶向治疗等。因此，2019 年ESMO提到，基于NGS的MSI检测有可能成为所有肿瘤类型的首选方法。临床研究已证实，MSI检测与MMR检测具有高度的一致性，其中，在结直肠癌中两者的一致性达 92% ，因此，在实际的工作当中，大概有 5%-10% 的患者会发生MMR与MSI检测不一致的情况。专家共识指出，如果MMR与MSI检测不一致，可考虑采用第三种方法进行验证。此外，2022 年 7 月美国CAP发布的相关指南中提到，如果出现不一致的结果，在确保检验结果无误的情况下，病理医生应诠释基于免疫组化检测的MMR蛋白缺失、或基于NGS或PCR检测的MSI作为阳性结果的任何证据，以便患者有资格接受免疫检查点抑制剂治疗。因此，有条件的情况下，建议患者同时检测MMR和MSI，增加免疫治疗的机遇。

绘真：5.小肠腺癌患者有必要检测MMR/MSI吗？

邬焱教授：

小肠腺癌较为罕见，约占所有胃肠道肿瘤的 3% ，占所有小肠肿瘤的 30%-40% 。由于就诊时症状非特异性，以及影像学检查较难发现，大多数患者确诊时已处于III期或IV期。NCCN指南建议对所有小肠腺癌患者进行MMR/MSI检测，因为MMR/MSI状态可作为预后和/或预测性生物标志物，并有助于确定哪些患者应该接受Lynch综合征筛查。针对晚期或转移性小肠腺癌，NCCN指南推荐进行MMR/MSI检测，指导帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等免疫治疗，以及NTRK、RET基因融合检测，预测靶向药物治疗疗效。而对于III期小肠腺癌患者，一项多中心队列回顾性研究分析了dMMR/MSI-H与小肠腺癌患者预后的相关性，该研究纳入了70例接受手术切除的III期小肠腺癌患者，其中，有 16 例患者为dMMR/MSI-H。该研究显示，dMMR/MSI-H是III期小肠腺癌患者预后较好的重要预测因子。因此，对于小肠腺癌患者，建议进行MMR/MSI检测，以评估预后、预测免疫治疗疗效和筛查Lynch综合征。

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