胃癌除了化疗、靶向治疗、免疫治疗，还有什么好办法?

胃癌是消化系统最常见肿瘤之一。根据2020年我国最新数据，胃癌发病率和死亡率在各种恶性肿瘤中均位居第三。全球每年新发胃癌病例约120万，我国约占其中的40%。我国早期胃癌占比很低，仅约20%，大多数发现时已是进展期，总体5年生存率不足50%。 早期胃癌可通过内镜下切除及手术治疗获得较好的疗效。 但对于中晚期胃癌，单纯手术效果有限。在目前的临床实践中，多学科综合治疗（MDT）是针对局部中晚期胃癌治疗最具进展的策略。局部治疗与化疗、靶向治疗等全身治疗手段的联合使用，以及手术前先进行新辅助治疗的手段，是近年来积极探索和实践的胃癌综合治疗策略。 同时，由于药物的副作用以及耐药性导致大部分患者治疗效果并不理想。

近年来，人们对改善胃癌患者的预后进行了大量的研究，已有的实验研究和临床应用已经证实，很多中草药都具有非常好的抗癌效果，寻找开发能够选择性诱导癌细胞死亡而不损伤正常细胞的新型药物具有重要意义[2]。

人参，是人参属五加科(Araliaceae)多年生植物，被作为中药上品之首在亚洲已有数千年用药历史，近三十年来在西方也广受欢迎[3-4]。人参具有大补元气、益脉固脱之功效，对中枢神经系统、心血管系统、内分泌及免疫系统均发挥一定药理作用，除此之外，人参对化学预防癌症、抑制肿瘤生长有一定疗效[5]。

目前从人参中分离鉴定出的成分有人参皂苷、多糖、多肽和脂肪酸等，其中，人参皂苷作为主要活性成分，在癌症的化学预防和治疗中被极度重视和广泛研究，然而人参皂苷对癌症的作用机制十分复杂[6-8]。已鉴定出的人参皂苷达100 多种，其结构中的糖分子、羟基及立体选择性均会影响它们的抗肿瘤活性[9]。

研究表明，达玛烷型四环三萜皂苷中的原人参二醇型皂苷生物活性最强，20(S)-原人参二醇型皂苷中Rg3、Rh2 及 PPD 作为典型抗肿瘤化合物被广泛研究。有学者对三者的抗胃癌细胞活性进行了系统实验，得出如下结论[10]：

1. Rg3/Rh2/PPD 对人胃癌细胞HGC-27 细胞存活率及形态的影响

实验结果显示，Rg3、Rh2 及PPD对 HGC-27 细胞增殖均有明显抑制作用，且细胞毒性具有良好浓度依赖关系；其中Rg3 细胞毒作用最弱(IC50=33.31±6.91 μM)，PPD 次之(IC50=6.25±0.64μM)，Rh2 细胞毒作用最强(IC50=4.93±0.19 μM)

2. Rg3/Rh2/PPD 对人胃癌细胞HGC-27细胞凋亡的影响

三种原人参二醇型皂苷处理 HGC-27 细胞6 h，空白对照组(Control)与Rg3 处理组，未见明显褐色凋亡细胞；Rh2 与 PPD 处理组中，可见少量褐色凋亡细胞。表明，Rg3不具备使胃癌细胞凋亡的作用，Rh2和PPD有一定的诱导凋亡作用，但在该死亡过程中不占主导地位。

3. Rg3/Rh2/PPD 对人胃癌细胞HGC-27自噬的影响

自噬，是Ⅱ型细胞程序性死亡，是一种进化保守的细胞内降解过程。实验表明，Rh2 和 PPD 处理HGC-27 细胞 4.5 h，可诱导 LC3Ⅰ向 LC3Ⅱ显著转变，差异具有统计学意义，而Rg3 处理组则未见明显 LC3Ⅱ的转变。表明，Rh2 及 PPD 诱导 HGC-27 细胞自噬发生。

4. Rg3/Rh2/PPD 对人胃癌细胞HGC-27溶酶体功能的影响

通过检测三种人参皂苷对 HGC-27 细胞溶酶体相关指标的影响，得出结论：Rg3、Rh2 和 PPD 可通过诱导溶酶体膜破裂与酸性内环境受损导致溶酶体功能障碍，等摩尔浓度(9 μM)Rg3、Rh2 及 PPD 对溶酶体损伤程度由强至弱依次为Rh2>PPD>Rg3。

5. Rg3/Rh2/PPD 对人胃癌细胞HGC-27亚细胞结构的影响

实验结果显示，Rg3 处理组溶酶体形态正常，可执行正常降解功能，未发现异常结构的积累;而 Rh2 及 PPD 处理组，溶酶体受损严重，不能发挥正常的降解功能，造成了溶酶体、线粒体等受损细胞器及自噬结构的积累与溶胀，最终形成胞质空泡，导致细胞死亡。

综上，三种原人参二醇型皂苷均有明显的体外抗肿瘤活性，活性与 C-3 位上糖数量呈负相关：等摩尔浓度下，C-3 位上含两个糖的 Rg3 在各项指标中均无明显变化，而Rh2 与PPD 均表现出较强的抗肿瘤活性，二者无明显差别，说明两者在胃癌治疗中的应用具有广阔的前景。

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参考文献：

[1] Song Z, Wu Y, Yang J, et al. Progress in the treatment of advanced gastric cancer[J]. Tumor Biology, 2017, 39(7):1-7. [2] Sun M, Ying Y E, Xiao L, et al. Anticancer effects of ginsenoside Rg3 (Review)[J]. International Journal of Molecular Medicine, 2017, 39(3): 507-518. [3] Attele A S, Wu J A, Yuan C S. Ginseng pharmacology: Multiple constituents and multiple actions[J]. Biochemical Pharmacology, 2000, 58(11):1685-1693. [4] Wang C Z, Yuan C S. Potential role of ginseng in the treatment of colorectal cancer[J]. American Journal of Chinese Medicine, 2008, 36(6):1019-1028. [5] Jeong C S. Effect of butanol fraction of panax ginseng, head on gastric lesion and ulcer[J]. Archives of Pharmacal Research, 2002, 25(1):61. [6] Wang A, Wang C Z, Wu J A, et al. Determination of major ginsenosides in panax quinquefolius (American ginseng) using high-performance liquid chromatography[J]. 2005, 16(4):272-277. [7] Fuzzati N. Analysis methods of ginsenosides[J]. Journal of Chromatography B, 2004, 812(1-2):119-133. [8] Chen T, Li B, Qiu Y, et al. Functional mechanism of ginsenosides on tumor growth and metastasis[J]. Saudi Journal of Biological Sciences, 2018: 25(5):917-922. [9] Qi L W, Wang C Z, Yuan C S. American ginseng: Potential structure-function relationship in cancer chemoprevention[J]. Biochemical pharmacology, 2010, 80(7):947-954. [10] 韩晴晴, 20(S)-原人参二醇型皂苷诱导 HGC-27 细胞死亡的自噬相关机制研究

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