ESC | 嵌合抗原受体T细胞治疗受者的生物标志物和心血管结局

2023-08-02 10:14 三度医学

发生SCE的嵌合抗原受体t细胞治疗患者有较高的总死亡率和NRM，以及较高的IL-6、CRP、铁蛋白和肌钙蛋白峰值。

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靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法是美国食品药品监督管理局批准的基因修饰细胞疗法，在复发性或难治性淋巴瘤和白血病患者中取得了令人鼓舞的结局。嵌合抗原受体T细胞疗法可诱导一些患者达到持久的完全缓解，并且重编程T淋巴细胞可持续存在整整10年。预计到2024年，这种形式的免疫疗法的使用将增加一倍，部分原因是其扩展到更多的癌症亚型和更早的治疗。最近的研究表明，CAR-T治疗后的心血管(CV)事件可发生于多达1/ 4 - 1/5的患者，包括心肌病(10%)、临床心力衰竭(6%)和心肌梗死(5%)。然而，尚不清楚CV事件发生是否会影响接受CAR-T治疗患者的死亡率。了解CV事件和致死性之间的关联对于进一步影响CAR-T治疗受试者CV监测指南具有重要意义，同样，预防和早期治疗心脏毒性可能进一步改善该人群的生存结局。因此，研究者分析了CAR-T治疗多中心登记系统，以确定重度CV事件(SCE)的发生情况，并确定这些事件是否与死亡率增加相关。研究假设CAR-T治疗后的SCE与患者较高的死亡率相关。

研究者建立了一个多中心队列登记系统，纳入2010年2月至2021年2月在纪念斯隆·凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)、芝加哥大学(University of Chicago)、加州大学洛杉矶分校(University of California Los Angeles)和麻省总医院(Massachusetts General Hospital)接受CD19靶向CAR-T治疗的成人受试者，其方法之前已经发表，该研究回顾性分析纳入了接受CAR-T的患者，以及2010—2016年NCT01044069和2016—2018年NCT02631044两项临床试验纳入的患者。回顾性研究获得了各机构的机构审查委员会批准。

01协变量

研究者通过手工病历审核的方式提取了患者原有CV疾病和相关危险因素(包括心房颤动、糖尿病、高血压、吸烟、卒中、心力衰竭、MI和慢性肾脏病)的患病率。每个参与机构根据其建立协议的方案描述CAR-T治疗前后的生物标志物。CAR-T输注前收集的生物标志物包括:肌钙蛋白I(肌钙蛋白)、利钠肽和c反应蛋白(CRP)。我们在CAR-T输注后2周内的多个时间点收集了炎症生物标志物，并确定了该登记系统的峰值。CAR-T输注后收集的生物标志物包括肌钙蛋白和利钠肽，以及炎性生物标志物包括白细胞介素-6 (IL-6)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、CRP和铁蛋白。此外，研究者记录了心电图和超声心动图变量(如果有的话)。心脏检查由治疗医师决定，不是预先规定的。关注的癌症特异性协变量包括恶性肿瘤类型、既往癌症治疗和CAR-T产品。根据之前描述的定义，患者被定义为癌症负荷高：在开始淋巴细胞清除率化疗前，骨髓穿刺和/或活检(白血病)显示>5%的原始细胞，或者乳酸脱氢酶值高于机构的正常上限(ULN)(淋巴瘤)，研究者收集了受试者CAR-T疗程的详细信息，包括根据美国移植和细胞疗法学会(American Society for Transplantation and Cellular Therapy)共识标准定义的细胞因子释放综合征(CRS)的发生率和严重程度，以及托珠单抗和类固醇的使用情况。

02心血管事件的定义

重度CV事件定义为临床心力衰竭、心源性休克和MI的复合事件。临床心力衰竭定义为利钠肽高于治疗机构的上限值，并且左心室射血分数(LVEF) <53%，或利钠肽升高或LVEF <53%，并且至少满足以下4个标准中的1个:(i)心力衰竭症状(呼吸短促、劳力性呼吸困难、端坐和阵发性夜间呼吸困难)，(ii)体格检查结果与心力衰竭相符(肺部啰音、颈静脉扩张和下肢水肿)，(iii)影像学检查结果：与心力衰竭相符(肺水肿、胸腔积液和心脏扩大)，或(iv)心力衰竭的新治疗开始[利尿剂(不包括氢氯噻嗪)、正性肌力药或机械支持]。在符合临床心力衰竭标准的患者中，心源性休克的定义为排除其他原因后出现需要米力农、多巴酚丁胺、肾上腺素或去甲肾上腺素的低血压，并伴有器官灌注受损的体征，如混合静脉血氧或中心静脉血氧降低或乳酸升高(≥2 mmol/L)、肝功能检查(≥1.5倍正常值上限)或血清肌酐升高(≥2倍基线或需要肾脏替代治疗)。心肌梗死是由肌钙蛋白升高（>在各机构的正常范围的第99百分位数)，并伴有缺血性ECG改变或心肌缺血症状的临床证据(胸部、上肢、下颌或上腹部不适)或缺血等效症状(如呼吸困难或疲劳)来确定。在研究者的第一部分分析中，我们将SCE作为结局变量来描述经历SCE的患者。在剩余分析中，研究者将SCE作为预测变量来确定与死亡率的关联。

03研究结果

基线特征

在202例CAR-T受者中，中位年龄为60岁(IQR 45 ~ 68岁)， 26%为女性，79%为白种人，7%为非洲裔美国人。36%有吸烟史，34%有高血压，13%有糖尿病，8%有既往存在的心房颤动。1.5%的患者有心肌梗死病史，2%的患者有卒中病史，5.5%的患者有心力衰竭病史。嵌合抗原受体T细胞治疗的适应证包括b细胞淋巴瘤(71%)和急性淋巴细胞白血病(ALL, 29%)。37%的患者使用了试验性CD19靶向的CAR-T，之后使用阿吉仑赛（32%）、司利弗明（17%）、利基迈仑赛（14%），大多数患者(87%)既往接受过以蒽环类药物为基础的化疗。在淋巴细胞清除之前，62%的患者有高癌症负荷，包括49%的急性淋巴细胞白血病患者和68%的淋巴瘤患者。CAR-T之前的最新ECG中[201例患者(99.5%)获得]，4%患心房颤动。在CAR-T治疗前的超声心动图检查中[188例(93%)患者接受了超声心动图检查]，平均LVEF为61%±8%。在线补充数据表S2列出了CAR-T输注前的基线CV用药。

发生严重心血管事件的CAR-T治疗患者的特征

33例(16%)患者在CAR-T细胞输注后中位12 (IQR 7-99)日发生SCE。共有26例(13%)心力衰竭事件，其中5例(2%)发展为心源性休克，11例(5%)患者发生MI。心源性休克的治疗包括米力农(1例)、多巴酚丁胺(1例)、肾上腺素(2例)和去甲肾上腺素(1例)。表1比较了发生和未发生SCE患者的基线特征。经历SCE的患者有更高的心血管危险因素负担，包括高血压(52%VS.30%，P = 0.02)和既往房颤病史(19%VS.7%，P = 0.03)或既往发生心力衰竭(21%VS.2%，P < 0.001)。存在心血管危险因素的患者中，100天SCE的KM估计数更高:高血压{19%[95%可信区间(CI) 12% - 31%]VS9% (95% CI 5%-16%)， log-rank P = 0.01}，心房颤动[24% (95% CI 10% - 51%)对12% (95% CI 8%-17%)， log-rank P = 0.01]和心力衰竭[67% (95% CI 39%-92%)VS.10% (95% CI 6%-15%)， log-rank P < 0.0001]。发生SCE的患者接受CAR-T治疗前的平均LVEF低于未发生SCE的患者(56±10 vs. 62±6%，P < 0.001)。发生和未发生SCE的患者在CAR-T治疗前的癌症负担相似。

首次入院接受CAR-T输注期间获得CAR-T后超声心动图的55例患者(25%)中，SCE患者的平均LVEF较低(45±12VS57±12%，P = 0.001;)，LVEF下降百分比是对照组的2倍(- 11±12)VS.- 5±9%)，但这一差异无统计学意义(P=0.09)。在67例(33%)首次入院接受CAR-T输注的患者出院后进行的随访超声心动图检查中，SCE患者的平均LVEF较低(51±10 vs. 60±8%，P=0.001)。

SCE患者的炎症和生物标志物特征

CAR-T输注前的基线生物标志物如下:102例患者(51%)有CRP, 57例患者(28%)有肌钙蛋白，29例患者(14%)有利钠肽。从检测生物标志物到输注CAR-T的中位时间为CRP [5 (4 ~ 6) d]、肌钙蛋白[86 (17 ~ 239)d]和利钠肽[195 (24 ~ 367)d]。在基线利钠肽水平高于各机构ULN的患者中，严重CV事件的发生率较高(100% vs. 29%， P = 0.001)，而在发生或未发生后续SCE的患者中，中位基线肌钙蛋白和CRP水平相似。表2比较了发生和未发生SCE的患者在CAR-T输注后的炎症参数。接受SCE的患者发生高级别(≥2级)CRS的比例是接受SCE的患者的2倍以上(70%VS.33%，P < 0.001)， CRS的平均分级也更高(2.2±0.9VS.1.7±0.8,P = 0.005)，而未接受任何CRS的比例则低近3倍(12%VS.35%，P = 0.01)。SCE组非心源性休克(33%VS.9%，P < 0.001)和房性心律失常(36%VS.15%，P = 0.003)的发生率也较高。

CAR-T输注后的前2周内多次收集了炎症生物标志物，峰值如下:CRP 163例(81%)，铁蛋白162例(80%)，IL-6 61例(30%)，TNF-α 58例(29%)。从CAR-T输注到出现炎症标志物的中位时间为CRP [5 (2 ~ 6) d]、铁蛋白[5 (1 ~ 7)d]、IL-6 [4 (1 ~ 5) d]和TNF-α [5 (3 ~ 7) d]。66例(33%)有肌钙蛋白，55例(27%)有利钠肽。从输注CAR-T至肌钙蛋白和利钠肽检测的中位时间分别为10 (6 ~ 49)d和10 (5 ~ 119)d。肌钙蛋白从CAR-T治疗前水平至CAR-T治疗后峰值水平的中位变化(IQR)为0.04 (0.004 ~ 0.91)ng/mL。发生SCE的患者肌钙蛋白较基线升高的中位数(四分位数间距)较大:0.51(0.14 ~ 2.8)VS.0.01 (0.004 ~ 0.03)ng/mL (P = 0.02)。在CAR-T治疗后，CRP从CAR-T治疗前水平至峰值水平的中位变化(IQR)为[36 (10-112)]mg/dL。在发生和未发生SCE的患者中，CRP变化的中位数(IQR)相似:46(9-137)VS.33 (10-117)mg/dL (P = 0.40)。

CAR-T输入后，SCE与较高的炎症和心脏生物标志物峰值水平相关。这包括较高的中位CRP[48.3(IQR18.9 ~ 135)VS.19.9 (IQR9.3 ~ 49.0)mg/dL, P = 0.004]、较高的中位铁蛋白[2905(IQR1849 ~ 25134)VS.1408 (594 ~ 3202)mg/L, P = 0.003]和较高的中位IL-6水平[7580(IQR451 ~ 18 479)VS.63.5 (IQR16.5 ~ 255)pg/mL, P = 0.002]。发生和未发生SCE的患者中，中位TNF-α水平相当{[50 (IQR 13-117)VS.16 (IQR 11 - 27) pg/mL, P = 0.14]。严重CV事件还与利钠肽水平高于机构ULN[30(97%)VS11 (46%)，P < 0.001]和较高的中位肌钙蛋白水平{[0.9(IQR0.1 ~ 13.0)VS0.05(IQR0.03 ~ 7.7)ng/mL, P < 0.001}相关。在线补充数据(表S3)利用单变量logistic回归以类似方式显示了SCE与CRP、铁蛋白、IL-6和肌钙蛋白之间的关联。在SCE患者中，托珠单抗的使用率是对照组的2倍以上(76% vs. 37%， P < 0.001)，而研究者发现皮质类固醇的使用率相似。

死亡原因

中位297 (IQR 104-647)天的随访期间，108例患者(53%)死亡，包括86例癌症复发或进展后死亡和22例NRMs。100天总死亡率的Kaplan-Meier估计值为18% (95% CI 13% ~ 24%)， 1年总死亡率为43% (95% CI 36% ~ 50%)。100 d非复发死亡率累积发生率为3.5% (95% CI 3.1% ~ 3.9%)， 1年非复发死亡率累积发生率为6.7% (95% CI 6.1% ~ 7.2%)。NRM的原因包括感染[9例(4.5%)]、3例患者(1%)的CAR-T相关非心脏毒性(即CRS或免疫效应细胞相关神经毒性综合征)、1例患者(0.5%)的CV死亡和其他原因(9例[4.5%])。

CAR-T治疗后死亡患者的特征

表3中列出了死亡和未死亡患者之间变量的比较。死亡与淋巴细胞清除前较高的癌症负荷(42%VS.17%，P < 0.001)和ALL诊断(36%VS.21%，P = 0.02)相关。未观察到CAR-T产品或既往蒽环类药物暴露情况有差异。死亡患者合并高血压的患者较多(42%VS.25%，P = 0.01) 。虽然非裔美国患者的死亡率较低(4% vs. 12%， P = 0.03)，但总体而言，两组的种族无差异。此外，在死亡和未死亡的患者之间，在预先存在的心力衰竭、基线LVEF和心电图特征(心律和PR、QRS和QTc间期)方面没有差异。合并高肿瘤负荷[74% (95% CI 66% ~ 81%)VS.94% (95% CI 86% ~ 98%)， log-rank P < 0.0001]、高血压[78% (95% CI 66% ~ 86%)VS.84% (95% CI 77% ~ 90%)， log-rank P = 0.006]的患者K-M 100 d生存率较低，合并ALL和未合并ALL的患者K-M 100 d生存率相似[84% (95% CI 72% ~ 92%)VS.81% (95% CI 73% ~ 87%)， log-rank P = 0.52]。

死亡患者的炎症和生物标志物特征

在死亡和未死亡患者之间，CAR-T前肌钙蛋白和CRP以及利钠肽>ULN的中位水平具有可比性(表3)。在CART输注后，死亡和未死亡患者的炎症参数比较见表4。在死亡患者中，高级别(≥2级)CRS的发生率、CRS的平均分级以及托珠单抗和皮质类固醇的使用率和使用时间均相当。死亡患者的非心源性休克发生率也高出近2倍(17%VS.9%)，但这一趋势在统计学上无显著意义(P = 0.08)。输注CAR-T后，在死亡和未死亡患者之间，肌钙蛋白相对于CAR-T前的变化中位数(IQR)无显著差异:0.04 (0.003 ~ 0.51)vs. 0.47 (0.01 ~ 1.86) ng/mL (P = 0.96)。同样，在死亡和未死亡患者中，CRP变化的中位数(IQR)无差异:21 (10 ~ 100)VS. 40 (11 ~ 137) mg/dL (P = 0.20)

研究者比较了CAR-T输注后死亡和未死亡患者的生物标志物。死亡组的IL-6峰值中位数[163 (IQR 47 ~ 604)VS.34 (IQR 11 ~ 176) pg/mL, P = 0.02]和铁蛋白峰值中位数[2057 (IQR 1010 ~ 6480)VS.996 (IQR 396 ~ 2622) mg/L, P = 0.0001]高于非死亡组。利用单变量logistic回归同样显示了死亡与IL-6或铁蛋白之间的关联。在死亡患者中，TNF-α峰值较高[18.5 (IQR 12-29)VS.13.5 (IQR 11-17.5) pg/mL, P = 0.09]， CRP峰值相似[22.7 (IQR 12.8-52)VS.21 (IQR 8-85) mg/dL, P = 0.71]。死亡组和未死亡组的肌钙蛋白峰值[0.08 (0.05 ~ 0.98)ng/mLVS.0.05 (0.02 ~0.76)ng/mL, P = 0.21]和利钠肽水平高于正常值的比例(81%VS.63%，P = 0.16)差异无统计学意义。

CAR-T疗法死亡患者的心血管事件

表4比较了CAR-T输注后死亡和未死亡患者的心血管事件。严重CV事件在死亡患者中更为常见(23%VS.9%，P = 0.005)，包括心肌梗死(9%vs.1%，P = 0.01)和心源性休克(5%VS.0%，P = 0.04)的发生率较高，以及临床心力衰竭发生率较高的非显著趋势(17%VS.9%;P = 0.08)。死亡组和未死亡组的SCE时间没有差异。SCE后死亡的中位时间(IQR)为20 (1 ~ 34)d。在死亡和未死亡的患者中，房性心律失常的发生率相似，而我们的SCE定义中未包括房性心律失常。在CAR-T后接受心脏检查的患者中，死亡和未死亡患者的LVEF和ECG参数(PR、QRS和QTc间期)相当。

与死亡率相关的变量

有SCE经历的患者病死率更高[25例(76%)VS.83例(49%)，P = 0.005]。图2A显示了根据时间依赖性变量SCE分层的Simon-Makuch曲线绘制的CAR-T输注时间后的总生存期(P = 0.0001)。在单变量Cox比例风险回归中，与总死亡率相关的变量是SCE、高癌症负担、高血压和既往使用蒽环类药物。在多变量模型中，CAR-T后SCE的发生与总死亡率风险增加独立相关[校正的HR (aHR) 2.8, 95% CI 1.6-4.7]。同样，CAR-T治疗前的高癌症负担(aHR 2.9, 95% CI 1.8 ~ 4.7)和预先存在的高血压(aHR 1.8, 95% CI 1.2 ~ 2.7)也与总死亡率独立相关。图2B显示了根据SCE分层的CAR-T输注时间的NRM累积发生率曲线(Gray检验P = 0.01)。在调整高肿瘤负荷的多变量模型中，CAR-T后SCE与NRM风险增加独立相关(aHR 3.5, 95% CI 1.4 ~ 8.8;)。

04结论

发生SCE的嵌合抗原受体t细胞治疗患者有较高的总死亡率和NRM，以及较高的IL-6、CRP、铁蛋白和肌钙蛋白峰值。

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