尿结石形成机制(下)
(二)、贝里尼导管堵塞
虽然在结石形成者中肯定并不少见,但BD堵塞尚未被证实是人体结石的来源。人们可能会自然地认为,这种阻塞的开口面,由尿液浸浴,因此可以暴露于较大浓度的CaOx和CaP SS,这将促进HA和CaOx的成核,从而产生附着的新生石,随后分离并且成长为一个临床结石。尽管这种研究结果可能具有吸引力,但它的证据依然也很少。
BD堵塞可以呈充满晶体的扩张(图5 a)。 有时晶体会在堵塞上方生长进入尿液空间(图5 a和b)。在堵塞面上分别生成HA和BR结石,呈圆形过度生长,大小分别约为1-2mm(图6,图像a-d)。可以想象,结石这样的过度生长,可以在肾盏内分离和生长,达到3 mm或更多。
BD堵塞的高分辨率微CT图像(图6,右手系列)仅显示HA结石成形中的堵塞和过度生长的HA(图6,图像a和b)以及具有CaOx薄表面层的BR 对于来自BR堵塞石形成的堵塞底部的CaOx,BR和HA的混合物的过度生长(图6,图像c和d; 堵塞和过度生长组合物在该图的图例和所有表型中详述。表格1)。因此,HA和BR结石可以起源于堵塞是非常合理的,但即便如此,证据仍然缺乏。
一个显而易见的问题是人们如何知道一块结石是否起源于BD堵塞的过度生长。一种可能性是发现附着在乳头状物上的结石不是附着在白色斑块上而是附着在BD堵塞栓上。这对于外科医生在术中来说是显而易见的,因为当结石脱落时,它所生长的区域不是斑块而是扩张的BD。同样地,结石必须在一个边界处有堵塞栓的残余物,它附着在那里。我们还没有观察到这种石头的去除,但公平地说,这并不是一个特定的外科研究目标。
另一种可能性是过度生长已经分离并且在肾盏或肾盂中自由生长,生长成临床相关的结石并被移除。在那块结石中,人们可以预测堵塞栓残余或过度生长,新矿物层是由一块巨大的过度生长的较大结石造成的。在研究我们收集的结石时,我们发现了迄今为止这种结石生成的例子(图7)。来自患有PHPT的患者的这块肾盂结石的长度为2cm,宽度为5mm。在CT扫描中发现圆形夹杂物(箭头和环),其为HA并且相对于石头的其余部分是异质的。可能这是原始的堵塞栓,因为它的HA层就像是结节的堵塞栓而不是大多数结石的同心环,如这里所见。仔细研究不同夹杂物的结石头可能有助于澄清BD栓塞或过度生长是否可能是重要的结石形成的核心问题。
堵塞栓过度生长的机制
即使认识到Randall这个过程,堵塞栓表面的过度生长也完全没有被研究过。就像斑块过度生长一样,控制BD栓塞过度生长的唯一因素必须是栓塞成分,尿液SS值以及沉积在栓塞上的尿液分子,以创造过度生长的基质。必须覆盖BD栓塞开口面的尿液分子是未知的。可以收获具有过度生长的实际堵塞栓,并且可以直接在其纵向尺寸上研究基质分子及其与晶体的关系。已经研究了结石的基质,但通常不像这样的定向方式。虽然我们可能是第一批收获BD堵塞栓及其附加过度生长的群体,但其他外科医生原则上也可以这样做。
SS本身不足以解释堵塞栓和过度生长的晶体成分。例如,BR和HA结石成形剂相对于BR具有高尿CaP SS,但前者的栓塞由BR,CaOx和HA组成(表1),而后者的栓塞是纯HA。此外,堵塞栓头的过度生长在前者中是BR而在后者中是HA(表1)。
肾乳头损伤
除了结石成因之外,BD栓塞的一个重要意义是堵塞导致的乳头状损伤。堵塞栓导致的损伤是明显的(图5面板e和f)。可以完全破坏小管上皮,使晶体附着在小管基底膜上; BD的扩张可能接近20倍正常。在栓塞周围,间质显示出纤维化,并且透明质酸表达 - 损伤的标记 - 发生在更适度累及小管的上皮细胞中,甚至在堵塞的小管附近正常出现的小管(6,10)。在一些患者中,堵塞延伸到IMCD中;沿长轴穿过乳头状上皮IMCD塞显示为黄色圆柱体,我们将其称为“黄色斑块”(图5 c和d图)。
皮质损伤
尽管ICSF皮质几乎没有显示出随机人群中发现的病变(图8),但来自HA和BR结石形成者的皮质通常表现出纤维化,这可能反映出SWL等手术或堵塞。这个问题,皮质损伤的原因,需要更多的研究,而不是像临床研究那样试图将皮质损伤与治疗效果分离。皮质损伤发生在我们迄今为止研究过的所有BD堵塞状态中。但是,当然,所有这些患者都可能接触过SWL和PERC等治疗,这些治疗本身会伤害肾皮质。
BD和IMCD堵塞的机制 - 动物和体外模型
已经在具有草酸盐肾病的动物中研究了BD和IMCD堵塞的过程,也已经在人类移植肾和磷酸盐肾病中研究了皮质中的晶体沉积。磷酸盐肾病和移植晶体涉及近端和远端小管,但未记录肾乳头受累,因为活组织检查不包括肾脏的那部分。动物草酸盐加载模型的IMCD和BD充满CaOx晶体,这仅在人类PH1(10)中看到,并且不是ICSF或任何其他人类结石疾病的模型,小管晶体主要由HA组成。
我们从肾皮质移植晶体,磷酸盐肾病皮质晶体和动物草酸盐负荷模型中学到的是关于细胞对晶体反应和细胞损伤介质的一些想法。但是,这种知识是否转化为普通人类结石病中发生的BD堵塞尚不清楚。例如,皮质肾细胞可能以与IMCD和BD内衬方式不同的方式对晶体产生反应。同样地,CaOx晶体可能与HA晶体不同地影响IMCD和BD细胞,并且啮齿动物细胞可能与人细胞的反应不同。此外,与人类疾病的长期演变相比,动物中的磷酸盐肾病,移植晶体沉积和草酸盐负荷模型代表了相对急性的晶体损伤,已知这种疾病在数十年内发生并且很少与急性肾损伤相关,除了PH1。
小鼠模型提供了丰富的信息,但同样也完全脱离了人类结石形成。SLC26a6敲除小鼠发生高草酸尿,并且在一个敲除堵塞发生在近端和远端小管中,并且在肾盂中存在结石。其他具有等效高草酸尿的敲除不会产生晶体沉积物或结石。 NHERF敲除引起高钙尿症并且在乳头状突起中产生一些乳头状斑块和小管堵塞。 THP敲除会导致IMCD堵塞,导致乳头状斑块形成。后两种模型有可能对牙斑块进行详细研究,但尚未开发。
所有这些模型都具有提高对人类结石形成和堵塞的理解的巨大潜力,但是直到我们对人类状况有足够的详细知识才能在分子和细胞水平上将动物和人类发现联系起来,这才能实现。换句话说,如果我们不确切地知道这个级别的人体组织中发生了什么,我们如何能够自信地解释动物模型?
同样地,对于衍生自肾的细胞培养物的晶体附着的许多体外研究。一般来说,这些研究已经确定晶体在特定位点附着细胞,细胞对晶体起反应,可能使它们内化,并在溶酶体中将它们分解或转移到它们的基底膜上。然而,细胞并不总是与BD和IMCD堵塞相关,其源自近端或远端皮质肾单位,其肯定与具有不同胚胎起源的IMCD和BD细胞不同。晶体通常是CaOx,而HA更相关。体外研究中的晶体数量通常远远超过人类BD或IMCD的预期。
和IMCD堵塞的机制 -堵塞栓形成
即使在建立过程之后我们有关于组织的大量信息,也没有很好地定义启动人类BD堵塞的事件序列。源自细胞培养工作的吸引人的想法是SS驱动结晶,并且某种类型的小管细胞损伤将膜的富含透明质酸的区域暴露于小管液体中,使得晶体可以锚定在那里。有关人体的证据来自对皮质中移植肾晶体的研究,但没有人类研究表明它存在于肾乳头状体中,除了我们自己的情况,其中透明质酸表达是在皮质和乳头状体中发现的,在患者中没有晶体存在。 PH1(10),以及来自肥胖症的CaOx结石的乳头状突起。即使在斑块区域,也未在ICSF的乳突中发现透明质酸表达。其他栓塞形成疾病尚未在这个细节中进行过研究。
BD栓塞的结石表型范围非常大。ICSF可以有这类情况,但它们的成分尚未确定(表1)。 HA和BR结石成型机制总是显示堵塞(表1,图6图像a至d)。回肠造口术和原发性甲状旁腺功能亢进(表1,图6,图像e至h)各自形成复杂的栓塞和过度生长。远端肾小管酸中毒,小肠切除,肥胖旁路,胱氨酸尿症和PH1是另外的例子,其中堵塞可能是突出的,但我们没有堵塞栓和过度生长的例子来显示。
尿液SS易于测量,并且已经使栓塞形成和CaP结石病与尿液pH值升高有关,但SS值不足以解释栓塞和过度生长中发现的各种晶体。在回肠造口术中,栓塞是尿酸盐和HA,而尿液pH值在5左右,因此尿酸盐和HA的驱动力不存在。尽管高CaOx SS和低CaP SS,小肠切除导致HA栓塞。确实,SS值倾向于与他们预测的临床结石相关联 - 例如含有HA或BR结石的CaP SS - 但是在回肠造口术和小肠切除术中与堵塞相关性很差,其他机制必须主导该过程。在dRTA中,碱性尿CaP结石形成堵塞的范例很大并且主要是HA,但是CaP SS不如具有少量栓塞的BR结石形成者那么高(表1)。对组织中堵塞机制的更基本理解,不仅仅是简单的SS和结晶的问题。
IMCD结石
到目前为止,仅在胱氨酸尿症中观察到在扩张的IMCD中发现结石,里面是未附着的微小“结石”(图9)。 在IMCD的远端存在直径约1至2mm的胱氨酸微石,并且如果IMCD用激光打开,则容易移除(图9,图a和b)。 BD可以塞满胱氨酸,但没有在其小管内附着堵塞栓,因此可以移除堵塞栓,并且上皮保持完整。 这与所有其他BD堵塞栓形成对比。 因为它们是圆形的并且是单独的,所以在游离溶液中形成是胱氨酸尿症。
IMCD结石在自由溶液中形成
在外科手术中,人们通常会发现无数的未连接的结石充满了肾盏甚至肾盂,附着部位的结石也没有任何证据。 我们在这里指的是PH1和肥胖症旁路的CaOx结石,大多数BR和HA结石,以及所有胱氨酸结石(图10)。
在IMCD微石的情况下,在胱氨酸尿症中,停滞的尿液可用作滋生地。但对于其余的,前一段中提到的结石,什么是自由溶液形成,又意味着什么呢?对我们来说,它意味着尿液中的成核,可能是在肾盏内,有一些保留方式,以便可以发生生长。事实上,这个理论与堵塞覆盖假设非常接近,因为后者认为微小的覆盖保留并增长。一种常见的推测是细胞碎片从肾盂脱落并用作锚和成核部位。
当然,在我们所有人在常规尿液分析过程中发现它们的时候,大多数时候尿液都会形成结晶。但我们都没有观察到这些晶体成为结石;我们所拥有的只是这可能发生的想法。问题在于缺乏一种强有力的实验手段,这种观点不是科学的,而是基本上是形而上学的。出于这个原因,除了斑块上的生长以及可能作为栓塞的过度生长之外,所有努力都有理由制定出测试临床结石形成机制的新方法。
不感兴趣
看过了
取消
不感兴趣
看过了
取消
精彩评论
相关阅读