ICU 抗凝治疗：接触途径抑制的未来？

出血和血栓并发症是重症监护室（ICU）危重患者发病和死亡的主要原因，这些患者通过体外膜肺氧合（ECMO）、球囊泵或微轴流泵接受短期经皮机械循环支持（pMCS）。这是由于影响止血平衡的各种因素的双向相互作用，包括危重疾病期间的凝血病、脓毒症/炎症、血小板消耗、纤溶亢进、剪切诱导的获得性血管性血友病综合征以及 pMCS 装置的人造表面的直接接触通路激活。为了预防血栓并发症和装置引起的局部血管内凝血（LIC），需要进行抗凝治疗。遗憾的是，目前所有可用的抗凝剂都会增加出血风险，进一步危及患者的预后。因此，对更安全的抗凝药物的探索仍在继续：治疗pMCS患者以及所有接受抗凝治疗患者最高目标是在不影响止血的情况下预防血栓形成，从而降低出血风险。  

新成员  

抗凝药物的开发始于二十世纪初肝素和华法林的发现。近几十年来，出现了不同的胃肠外和口服抗凝剂，几乎所有药物都通过影响因子 (F)IIa 或 FXa 来靶向共同途径（柠檬酸盐除外，它通过钙螯合和PH值改变发挥作用）。遗憾的是，所有抗凝剂都受到相关出血风险限制。最近，随着针对 FXI 和 FXII 的接触途径抑制剂的出现，新的领域出现了，并得到有关凝血因子的遗传性疾病的流行病学数据的支持。先天性 FXI 缺陷的个体很少表现出自发性大出血，并且发生静脉血栓栓塞 (VTE) 和发生急性心肌梗死 (AMI) 的风险较低。然而，它们在创伤或手术后可能表现出较高的轻微出血风险，特别是当创伤涉及富含纤溶活性的粘膜组织时，例如口咽/鼻咽和泌尿生殖道。特别是在严重 (< 1%) FXI 缺乏的个体中，由于凝块形成减少和纤维蛋白溶解敏感性增加而导致出血倾向。后者可以解释抗纤维蛋白溶解剂（例如氨甲环酸）的有用性。虽然 FXI 抑制可减少（病理性）血栓形成，但应寻求 FXI 抑制的最佳百分比，以抵消创伤/器械操作后粘膜出血的风险。或者，FXII 缺乏症患者没有明显临床出血表型。在两组中，活化部分凝血活酶时间（aPTT）显著延长，而凝血酶原时间（PT）不受影响。FXI 和 FXII 抑制使动脉和静脉血栓形成与血管损伤引起的止血脱钩的根本机制是，血管损伤不一定涉及通过接触/内在途径放大凝血酶的产生。因此，接触途径抑制剂可以预防血栓形成，而不干扰止血。在 ICU 中，接触途径抑制甚至可能是双赢，因为 FXI 和 FXII 会被非生物材料（例如导管、插管或设备）带负电的塑料表面强烈激活，这些材料在危重病人中无处不在。尤其是pMCS 患者中，接触途径抑制是真正的游戏规则改变者，因为它解决 LIC 和设备相关血栓形成，而不会增加其他抗凝剂伴随大出血风险（图 1） 。  

现在和未来  

目前，三种不同类别的 FXI 和 FXII 抑制剂正在临床试验中进行研究：(I) FXI 反义寡核苷酸 (ASO)，通过与信使 RNA 结合并阻止翻译，从而降低 FXI 血浆水平；(II) 单克隆抗体和 (III) 小分子，两者均通过 FXI/FXII 的结合起作用。此外，天然抑制剂（源自蜱等动物）正在临床前研究阶段。2 期临床试验的有希望的数据进一步支持这样的假设，即 FXI 抑制可以减少多种临床情况下出血事件，包括骨科手术中的血栓预防、心房颤动 (AF)、中风后、AMI 后和血液透析期间。重要的是，这些 2 期研究旨在评估安全性（不增加出血风险），而不是疗效（血栓保护），目前正在针对 VTE 预防、AF、中风和 AMI 的多项 3 期试验中研究结果。同样，探索接触途径抑制作为 pMCS 期间抗凝策略临床前期数据也显示出有希望的结果。特别是，三种 FXII 靶向药物（两种抗体（3F7和 5C12）和一种小分子（FXII900））似乎在临床前动物 ECMO 模型（兔、老鼠和狒狒）中有效地提供血栓保护作用。一种小分子 FXI 抑制剂 (EP-7041）在犬 ECMO 模型中防止氧合器阻力增加而不损害止血。同样，在最近的一项研究中，Tweddell 及其同事表明，在兔子模型中，使用 ASO 进行 FXI 或 FXI 消耗可延长 ECMO 寿命、限制血栓并发症并防止纤维蛋白原消耗。有趣的是，在这项研究中，FXII 消耗似乎也能减轻肺水肿和出血，而 FXI 消耗却不能。这是由于 FXII 处于止血和炎症十字路口的特殊因子，因为它也将前激肽释放酶激活为激肽释放酶，导致补体激活和缓激肽途径激活。此外，作者在一系列体外实验中展示实验表明膜氧合器纤维可以 FXII 和 FXI 依赖性方式驱动显著凝血酶生成，并且这些 ECMO 纤维增加由组织因子 (TF) 触发的凝血酶生成。然而，在存在高浓度 TF 的情况下，只有 FXI 而不是 FXII 消除可以完全阻止 ECMO 纤维产生凝血酶，这表明当 TF 水平较高时，凝血酶介导的 FXI 激活会掩盖 FXII 在 ECMO 中的作用（正如危重疾病或手术后的情况）。这凸显 ECMO 环境下 FXI 和 FXII 抑制之间的重要潜在差异。然而，需要更多研究来更好地定义针对 FXI 和/或 FXII 的疗法（组合）的临床意义。显然，这一有希望（前）临床证据强调新策略潜力，并促进新分子在其他环境（如终末期肾病或肾功能不全和癌症）中应用。然而，在重症监护室，我们需要加强我们的工作。事实上，目前还没有关于机械设备相关血栓形成背景下 FXII 或 FXI 抑制的计划或正在进行的试验报道。尽管接触途径抑制在对抗具有大量出血表型的患者群体中塑料表面诱导的消耗性凝血病方面具有额外的理论优势，并得到临床前证据的进一步认可。特别是，在 ICU 中，需要短效且对患有肾/肝功能障碍的危重患者具有可预测效果的静脉注射药物。这使得目前正在研究的几种 FXI 和/或 FXII 靶向分子由于起效时间长（例如 ASO）或作用时间长（例如阿贝拉昔单抗）而无法在 ICU 中使用。所以，重症领域将向我们展示该领域的研究人员和行业领导者的研究成果：让我们继续推进针对危重患者的 FXI 和 FXII 抑制研究，否则我们会陷入使用肝素的过去；而我们的患者，即那些风险最高的患者，将不会获得潜在的重要益处。  

Intensive Care Med

https://doi.org/10.1007/s00134-023-07172-y