《新英格兰》：难治性多发性骨髓瘤患者有望获得深度缓解吗？

Ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel)是一种b细胞成熟抗原(BCMA)导向的CAR t细胞疗法，对既往接受过大量治疗的复发性或难治性多发性骨髓瘤患者有效。本期《新英格兰》杂志在来那度胺难治性疾病患者中研究了cilta-cel在早期治疗线中的应用。在这项3期、随机、开放标签试验中，研究者将来那度胺难治性多发性骨髓瘤患者随机分组，分别接受cilta-cel或医师选择的有效标准治疗。结果显示，与标准治疗相比，单次输入cilta-cel降低了疾病进展或死亡风险。现在，小编将通过本次试验来带领大家了解多发性骨髓瘤的这种新型疗法与效果。

免疫调节治疗与难治性多发性骨髓瘤（MM）

大多数多发性骨髓瘤患者在标准治疗后会复发，并且结局随着后续每线治疗而恶化。来那度胺是一种免疫调节剂，推荐用于新诊断以及复发或难治性多发性骨髓瘤。来那度胺已广泛用于早期治疗，包括维持治疗。在治疗旅程的早期，来那度胺耐药的发生率越来越高，这导致对来那度胺难治性疾病的新型有效疗法的需求越来越大，治疗流失率高。(只有13% ~ 35%的患者接受了4线或4线以上的治疗)也强调了早期使用有效疗法的必要性。

cilta-cel适合MM的治疗吗？

在早期试验中，ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel)是一种靶向b细胞成熟抗原(BCMA)的嵌合抗原受体t细胞(CAR-T)疗法，该疗法使复发性或难治性多发性骨髓瘤患者达到了早期、深度和持久缓解。在对接受过至少三线治疗的患者开展的1b-2期CARTITUDE-1试验中，中位无进展生存期为34.9个月。2期CARTITUDE-2试验表明，在疾病早期的小组(队列A和B)中，cilta-cel有效，缓解率为95% ~ 100%，在有缓解的患者中，79% ~ 89%的缓解持续时间估计至少12个月12。经过约1.5年的随访，75% ~ 90%的患者仍无进展。在另一种CAR-T疗法idecabtagene vicleucel的3期试验中，研究者在接受过2 ~ 4线多发性骨髓瘤治疗的患者中发现，中位无进展生存期为13.3个月(与标准治疗相比的风险比，0.49)。

cilta-cel尚未被研究的领域

本期《新英格兰》杂志中，研究者开展了3期CARTITUDE-4试验，目的是在接受1 ~ 3线治疗后的来那度胺难治性多发性骨髓瘤患者中，比较cilta-cel与医师选择的两种高效标准治疗方案中的任一种。下面小编将在本文中报告期中分析的疗效和安全性结果。

CARTITUDE-4

试验设计与患者

研究者在美国、欧洲、亚洲和澳大利亚的81个研究中心开展了这项开放标签的随机试验。患者纳入标准是对来那度胺耐药，并且接受过1 ~ 3线治疗，包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物。所有患者的美国东部肿瘤协作组体能状态评分均≤1分(评分范围为0 ~ 5分，评分较高表示失能较严重)。此外，所有患者均未接受过CAR-T治疗或bcma靶向治疗。

随机化和治疗

研究者通过计算机生成的随机化，以1∶1的比例将患者随机分组，两组分别接受标准治疗(医师选择泊马度胺、硼替佐米和地塞米松[PVd]或达雷妥尤单抗、泊马度胺和地塞米松[DPd])，或在医师选择过渡治疗(PVd或DPd)后接受cilta-cel单次输注。根据选择的PVd或DPd、筛选时根据国际分期系统(International Staging System, ISS)确定的疾病严重程度(ⅰ、ⅱ或ⅲ)以及既往治疗线数(1线或2线~ 3线)对随机化进行分层。

在标准治疗组中，DPd以28日为一个周期给药，PVd以21日为一个周期给药，直至疾病进展。根据试验方案，如果患者在标准治疗后出现疾病进展，则不允许从标准治疗组跨线至cilta-cel组。cilta-cel组患者接受了细胞分离术，之后接受了至少1个过渡治疗周期(周期数根据临床状态和cilta-cel制备时间确定)和淋巴细胞清除术(每日300 mg环磷酰胺/ m2体表面积和30 mg氟达拉滨/ m2，持续3日)。在淋巴细胞清除开始后5 ~ 7日，给予患者单次cilta-cel输注(目标剂量，0.75×106 CAR+活T细胞/ kg体重)。对于在过渡治疗或淋巴细胞清除期间确诊疾病进展的cilta-cel组患者，研究者将其评估为发生进展事件，并可根据研究者的意见接受cilta-cel作为后续治疗。

结局和评估指标

主要结局是无进展生存期，定义为从随机分组至首次记录疾病进展或死亡的时间。研究者在每个预设的显著性水平依次检验了关键次要结局，包括完全缓解或更好疗效、总体缓解、微小残留病(MRD)阴性、总生存期以及患者报告的症状恶化。

试验主要结果

共计419例患者被随机分组(208例接受cilta-cel治疗，211例接受标准治疗)。中位随访15.9个月(范围，0.1 ~ 27.3)时，cilta-cel组的中位无进展生存期未达到，而标准治疗组的中位无进展生存期为11.8个月(风险比，0.26;95% ci, 0.26 ~ 0.26)。95% [CI]， 0.18 ~ 0.38;术中,0.001)。在cilta-cel组和标准治疗组中，12个月时的无进展生存率分别为75.9% (95% CI, 69.4 ~ 81.1)和48.6% (95% CI, 41.5 ~ 55.3)。与标准治疗组相比，cilta-cel组达到总体缓解(84.6% vs. 67.3%)、完全缓解或更好疗效(73.1% vs. 21.8%)的患者较多，无微小残留病(60.6% vs. 15.6%)。分别有39例患者和46例患者报告了全因死亡(风险比，0.78;95% CI, 0.5 ~ 1.2)。

不良事件的管理

总体而言，car - t特异性不良事件可通过适当的支持性治疗进行管理。在CARTITUDE-4中观察到的血细胞减少症、细胞因子释放综合征和car - t相关神经毒性的发生率低于CARTITUDE-1，这提示在治疗早期使用cilta-cel时，副作用可能较好。有效的桥接治疗可以在CAR-T输注前更好地控制肿瘤负荷。CARTITUDE-4的运动和神经认知不良事件发生率(0.6%)也低于CARTITUDE-1(6.0%)，这一差异可能与为降低这一风险而实施的管理策略相关。颅神经麻痹是CAR-T疗法的公认副作用，试验中观察到的此类事件为轻度至中度。此外，试验期间cilta-cel组和标准治疗组的所有感染发生率相似(62.0% vs. 71.2%)，这提示通过适当的预防和治疗，接受cilta-cel治疗的患者的感染风险一般是可以治疗的。

CARTITUDE-4的结果为多发性骨髓瘤领域带来了什么？

在既往接受过1 ~ 3线治疗的来那度胺难治性多发性骨髓瘤患者中，在中位15.9个月随访时，与高效的标准治疗(主要是DPd)相比，单次cilta-cel输注降低了疾病进展或死亡(主要结局)的风险。这些结果表明，对于来那度胺难治性疾病患者，在首次复发时，cilta-cel是一种有效的治疗方法。这些结果进一步证实了cilta-cel在整个临床开发过程(包括cartitude -2中类似的早期治疗人群)中一直表现出的强大疗效，并证实了cartitude -1中在既往接受过大量治疗的患者中观察到的疗效。

研究方案未要求医师根据蛋白酶体抑制剂或达雷妥尤单抗的既往暴露或耐药情况选择标准治疗(或过渡治疗)。然而，大多数患者接受了DPd治疗，CARTITUDE-4中的标准治疗按照纳入多发性骨髓瘤患者的APOLLO和optimmm试验的结果进行了预期。

试验总结与未来展望

在本试验中，研究者发现与标准治疗相比，单次输入cilta-cel具有良好的风险-获益特征。与其他骨髓瘤治疗方法一样，临床试验结果在真实世界的转化将受到多种因素的影响，包括患者选择和健康、患者异质性、治疗可及性和环境，以及患者或医师的偏好。尽管如此，cilta-cel在无进展生存期方面的显著获益以及快速而深入的缓解突出表明，cilta-cel有可能成为首次复发后骨髓瘤患者的治疗选择。

了解耐药机制是一个感兴趣的领域，最终将有助于确定骨髓瘤治疗的顺序。这些分析正在进行中。CARTITUDE-4的中位无进展生存期超过了CART细胞可检出的中位持续时间，这一结果与CARTITUDE-1的观察结果相似。

参考文献

1.Van de Donk NWCJ. Sequencing multiple myeloma therapies with and after antibody therapies. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2020;2020:248-258.

2.Rodríguez-Lobato LG, Pereira A, Fernández de Larrea C, et al. Real-world data on survival improvement in patients with multiple myeloma treated at a single institution over a 45-year period. Br J Haematol 2022;196:649-659.

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