张卫东、栾鑫教授：中药现代化研究模式探索，肝癌治疗有望迎来突破性机遇

为进一步推动中西医药的融合，加强中西医结合治疗肝癌的规范化研究，建立中西医联合治疗的新模式，为肝癌患者提供更加安全、有效、全面的治疗服务，推动中医药在肝癌治疗中的创新和发展，由华润三九主办的“聚势领航-华润三九中西融合肝癌治疗专家论坛”7月9日在广东省惠州市顺利召开。

上海中医药大学栾鑫教授代表张卫东教授出席论坛，对《中药现代化研究模式探索》主题报告进行讲解。会上深入探讨了创新靶标驱动的新药研发过程，并以鸦胆子苦素D和蜂毒肽的机制探索为例做了成果汇报。同时，基于现有研究成果和科研条件，布局对华蟾素片的深入研究，旨在揭示华蟾素片通过多靶点、多通路，协同高效的抗肝癌作用机制。这一相关研究已获得国家重大新药创制专项（MOST）、国家自然科学基金重点计划（NSFC）以及教育部国际合作项目（MOE）的支持，前景有望。  

张卫东  教授

海军军医大学

海军军医大学现代中药研究中心主任

中国医学科学院（北京协和医学院）特聘教授

中国医学科学院学部委员

主要从事中药及复方的药效物质基础、中药的化学生物学以及创新药物研究

先后荣获国家杰出青年基金，教育部长江学者特聘教授，中组部万人计划领军人才，中国科协求是杰出青年奖，百千万人才工程国家级人选，谈家桢生命科学奖，吴阶平医药创新奖，吴-杨奖，药明康德生命化学奖，明治乳业生命科学杰出奖, 享受国务院政府特殊津贴

荣获国家科技进步二等奖3项、上海市科技进步一等奖2项

主持国家重点研发计划、863基金、国家科技重大专项、国家自然科学基金重点项目以及欧盟第七框架等基金31项

担任国务院学位委员会学科评议组成员，第十一届国家药典委员会天然药物专业委员会副主任委员，世界中医药学会联合会中药化学专业委员会副理事长，中国药学会微循环药物专业委员会主任委员，上海活性天然产物制备工程中心主任，《中国药典》英文版副主编

担任多本重要国际学术期刊的编委，在 NCB, PNAS, JACS等国际杂志发表SCI论文570多篇，其中一区杂志80多篇，他引8000多次；已获授权国内发明专利41项，国际专利7项；获新药证书3项

栾鑫  教授

上海中医药大学

研究员，博士生导师，上海中医药大学交叉科学研究院中药系统药理学研究中心主任

中华中医药学会青年委员

上海市药学会药理专委会委员

主要从事基于中药化学生物学与药理学的中药来源抗肿瘤活性成分靶点发现及作用机制研究，以第一/通讯作者身份发表SCI论文50余篇。部分代表性工作发表在Adv Sci，Trends Cancer，Nat Prod Rep，APSB，Biomaterials，Small，JCI Insight，Theranostics，J Med Chem等期刊，引用2500余次，ESI高被引论文2篇，H-Index为25。

申请发明专利8项，入选上海市东方学者、上海市青年科技启明星、中华中医药学会青年托举人才（A类）等人才项目，主持国家、上海市及上中医项目10项。参与编写人卫版规划教材3部

0 1传承精华，守正创新

国际上主流的药物研发模式   创新靶标驱动的新药研发模式在西方国家占据非常重要的地位。然而，我国至今尚未自主发现关键的创新靶标，这严重限制了新药研发的进展。相比之下，国外在这方面取得了较大的成功，例如基于PD-1/PD-L1免疫检查点的药物，如百时美施贵宝的Opdivo、默沙东的Keytruda、罗氏的Tecentriq、阿斯利康的Imfinzi、辉瑞的Bavencio等。 然而，我国在创新方面有独特的优势，可以从中药的角度推动新药的研发。

典型的例子是青蒿素的发现，以屠呦呦为代表的科学家们从葛洪的《肘后备急方》中发现了青蒿素，并通过结构优化生成二氢青蒿素，希望解决抗疟疾药物耐药性问题。另一个例子是As2O3，它是从中药砒霜中发现的活性成分，对急性早幼粒细胞白血病有治疗作用。通过深入研究，发现了其作用靶点HK2和p53。  

基于中药的临床表现，可以发现合适的动物模型，针对不同的疾病和细胞模型进行评价，最终发现靶标，形成一种基于表型的药物发现模式，再以药物循靶的方式推进研发。这种模式在我国已有许多成功的案例，也与习近平总书记的“传承精华，守正创新”的期望相一致。

02鸦胆子苦素D靶向 介导肝癌细胞能量代谢

近日，张卫东教授团队在《中国中药杂志》上发表了题为“基于中药的创新药物发现思路”的研究。研究团队针对肝癌展开了一系列的早期活性成分和靶标发现的工作。在研究中，他们关注了肝癌信号通路调控，包括Wnt、HIF1和Notch信号通路。

首先，研究团队建立了Notch报告基因筛选模型，并对来自1,600种中药的活性成分进行了系统性的高通量筛选。在这一过程中，他们首次发现了来自鸦胆子种子的天然产物鸦胆子苦素D，该物质表现出较好的抑制Notch信号通路的活性。

为了深入了解鸦胆子苦素D的作用机制，研究团队进行了进一步的机制研究。他们发现鸦胆子苦素D通过抑制β-catenin信号通路，下调Jagged1蛋白和HIF-1a蛋白的表达水平，从而抑制Notch信号通路。同时，鸦胆子苦素D还通过抑制β-catenin蛋白的互作伴侣ICAT，促进β-catenin的泛素化降解，进而抑制HIF1、Jagged1、Notch信号通路的表达。

此外，研究团队验证了鸦胆子苦素D对肝癌细胞能量代谢的抑制作用。他们通过敲除ICAT，成功逆转了鸦胆子苦素D对肝癌葡萄糖代谢的抑制效果，进一步证实了鸦胆子苦素D与ICAT的互作机制。 

最后，在体内实验中，研究团队给予0.7-1.5mg/kg的给药剂量，发现鸦胆子苦素D能够有效抑制肝癌的体内增殖。   总体来说，天然产物鸦胆子苦素D有2种方式抑制Notch信号通路活性，最终抑制肝癌的体内增殖。这一研究为中药创新药物的开发提供了有益的思路和方向。      

03蜂毒肽构象的机制和应用   

这项研究旨在开发一种新型溶瘤免疫疗法。

首先，针对溶瘤免疫疗法存在的一些缺点，研究团队发现一种多肽类成分具有类似溶瘤病毒的作用，其免疫原性较低、在体内代谢后会分解成小分子氨基酸排出体外，因此具有较高的安全性。美国也在进行多个溶瘤肽的临床实验，部分已进入临床III期。

研究团队将目光转向天然抗菌肽蜂毒肽，其中Anoplin是一种具有溶瘤活性的蜂毒肽。Anoplin具有结构简单、溶血活性低等优点，并表现出高选择性，几乎没有脱靶效应。它独特的细胞裂膜机制有利于克服耐药问题，并对静息期肿瘤干细胞和对化疗不敏感的细胞也有良好的疗效。

然而，多肽类分子在体内容易被降解，且药效较差。为了解决这一问题，研究团队对Anoplin进行了结构修饰，开发出一种订书肽（Ano-3），以稳定其结构。Ano-3的α-螺旋程度增强了15.8倍，体外抗肿瘤活性提升了47.8倍，能够快速破坏细胞膜结构，有效地杀伤肿瘤细胞。与美国LTX-315进行了全面比较后发现，Ano-3在体内外的溶瘤活性均优于LTX-315。

随后，研究团队进一步对Ano-3进行结构修饰，增加了亲水氨基酸以提高其稳定性，得到了Ano-3s。Ano-3s的亲水性更高、溶血副作用更低、稳定性更好，其血浆半衰期也优于LTX-315。在黑色素瘤方面，Ano-3s的药效与美国的LTX-315相一致，但使用剂量更少。

Ano-3s可以有效抑制黑色素瘤发展诱导的肿瘤组织坏死，并且在仅进行3次给药的情况下，45天内有50%的荷瘤小鼠肿瘤消失不复发，持续观察到180天时有1/3的荷瘤小鼠肿瘤消失不复发。此外，这1/3的小鼠进行了二次肿瘤接种，结果全部有效地抑制了肿瘤生长。检测血液还发现蜂毒肽治疗可以增强记忆T细胞，形成长效抗肿瘤记忆。

研究成果已在药物化学领域顶级期刊GMC上发表，并成为封面文章。同时，多肽的构象锁定策略也在天然产物领域顶级期刊NPR上发表。这些研究为蜂毒肽类多肽成分的溶瘤免疫作用提供了新的思路，并为后续其他药物研究奠定了基础。

04响应国家创新中药靶标号召，积极开展华蟾素片研究 

张卫东教授团队 致力于在中药来 源创新药 领域取得突破。将针对重大疾病，充分利用国内独特的中药资源，坚持自主创新，加强基础研究，重视靶标和先导物的发现与优化，开发出中国真正的 原创的创新药物。  

张卫东教授之前开展过麝香保心丸方面的复方研究，在中药复方研究方面拥有优秀的基础和技术平台，为后续其他中药的研究提供了重要参考。 

目前，团队正在对华润三九的华蟾素片进行研究。主要从系统药理学、化合物信息与入血成分以及网络药理学方面展开深入研究工作，涉及到药效学、基因组学、蛋白质组学、化学成分、指纹图谱、药效物质等，旨在阐明华蟾素片的药效物质及作用机制。  

相信在完备的研究流程、过硬的技术平台和前期成功经验的加持下，华蟾素片的药效密码会被全方位解锁，为肝癌患者带去更多的获益。  

指导专家：栾鑫教授 

编辑：周天苗 

声明： 本文仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用，不代表本平台观点。该信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该信息被用于了解资讯以外的目的，平台及作者不承担相关责任。

打赏