肝硬化脓毒症患者白蛋白给药指征的确定--来自南京中大医院ICU团队最新研究报道

2023-08-01 11:27

总之，动态白蛋白给药显著改善肝硬化脓毒症患者28 天生存率，特别是在特定亚组中。

背景

白蛋白输注是肝硬化脓毒症患者的主要治疗策略。尽管最近的研究、白蛋白在肝硬化脓毒症患者复苏阶段的功效，但仍不清楚每日静脉滴注白蛋白是否可以改善预后。此外，开始白蛋白治疗的适应症尚不明确。

方法

肝硬化脓毒症患者来自重症监护医疗（MIMIC-IV 2.0）数据库。采用marginal结构 Cox 模型来研究每日白蛋白输注与 28 天死亡率之间的关联。我们还旨在根据白蛋白输注当天收集的临床参数，包括血清白蛋白浓度、血清乳酸浓度、平均动脉压（MAP）和血管加压药剂量，探讨白蛋白给药中获益最多的时机。

结果

共纳入2265例患者，其中1093例(48.3%)至少接受过一次白蛋白治疗。28天总死亡率为29.6%。在边缘结构建模后，每日白蛋白输注与28天死亡风险降低相关(风险比，0.76；95% CI 0.61-0.94)。我们发现当血清白蛋白浓度在2.5 - 3.0 g/dL之间，血清乳酸浓度大于或等于2 mmol/L, MAP小于60 mmHg，或血管加压剂剂量在0.2-0.3 mcg/kg/min(去甲肾上腺素当量，NEE)时，患者从白蛋白输注中获益最多。

结论

在特定情况下，白蛋白输注与肝硬化脓毒症患者死亡率的降低相关。血清白蛋白浓度、血清乳酸、MAP 和血管加压药剂量被发现是治疗效果的调节因素，在决定初始白蛋白输注时应予以考虑。

背景

脓毒症被定义为宿主对感染的反应失调，导致危及生命的急性器官功能障碍。肝硬化脓毒症患者的预后比没有脓毒症的患者差，这主要归因于其内在特征，包括门体分流、肠道菌群失调、细菌易位增加、肝硬化相关的免疫功能障碍和遗传因素。肝硬化脓毒症患者在临床病程和预后方面比较特殊，主要特征是显著的血流动力学不稳定、胶体渗透压降低和低白蛋白血症。因此，白蛋白输注对于改善该人群的预后至关重要，他们很容易从中受益。尽管白蛋白给药在多项临床试验中证明了其对肝硬化脓毒症患者的潜在有益作用，并且其在逆转脓毒症引起的低血压方面的作用得到了现行指南的认可，一些有争议和具有挑战性的问题仍有待解决。首先，最近研究白蛋白对肝硬化脓毒症患者疗效的研究往往集中在复苏阶段，忽视在整个疾病临床过程中动态白蛋白给药对预后的影响。除了在复苏期间维持血管内胶体渗透压外，白蛋白的抗炎、免疫调节、对血管壁完整性的积极作用、药物携带和一氧化氮清除特性也可以带来更有利的结果。其次，尽管有限的数据指出将危重患者血清白蛋白浓度维持在30 g/L以上具有潜在益处，精心设计的 ALBIOS 试验无法证实白蛋白输注的优势，这一结论部分归因于排除肝硬化患者。对于患有肝硬化的脓毒症患者，尚未确定血清白蛋白浓度的具体临界值，低于该临界值，开始白蛋白给药总是与较低的死亡率相关，并被认为是治疗的必要性。此外，源自血清白蛋白浓度以外的临床变量的截止值是否可以用作白蛋白静脉滴注的指征尚未得到彻底探索。本研究主要针对脓毒症和肝硬化患者，旨在研究动态白蛋白给药对预后的影响并阐明白蛋白给药的潜在适应症。

讨论

我们对肝硬化脓毒症患者的研究有许多值得进一步讨论发现。首先，动态白蛋白输注与 28 天死亡风险降低相关，尤其是在患病第一周，但仅限于特定亚组。其次，在血清白蛋白浓度在2.5至3.0 g/dL之间、血清乳酸浓度大于或等于2 mmol/L、MAP小于60 mmHg或升压药剂量在0.2至0.3mcg/kg/min（去甲肾上腺素当量，NEE）之间的当天开始白蛋白给药的患者中，我们发现白蛋白输注是最有效的。既往研究证明，白蛋白作为复苏液可显著改善肝硬化脓毒症患者的血流动力学，而 SAFE 研究的亚组分析仅在脓毒性休克中发现了白蛋白给药的持续益处。我们的数据证实每日白蛋白给药对肝硬化脓毒症患者的有益作用，基线亚组表明，疾病严重程度较高和器官功能障碍较多的患者将从白蛋白输注中受益更多。白蛋白的胶体渗透特性是众所周知的。此外，人血清白蛋白在肝硬化患者中显示出关键的次要功能，包括抗氧化、免疫调节作用和正性肌力作用，这可以解释白蛋白输注与预后之间的纵向关联。关于肝硬化脓毒症患者输注白蛋白适应症的数据有限。低白蛋白血症（通常定义为血清白蛋白浓度≤ 30 g/L）是急性病患者的预后生物标志物，血清白蛋白浓度每降低 10 g/L，死亡率就会增加 137%，发病率增加89 %，住院时间增加 71% 。通过输注白蛋白纠正低白蛋白血症仍存在争议。一项初步研究发现，将血清白蛋白维持在 30 g/L上可以改善危重患者的器官功能、降低液体正平衡以及更好地耐受肠内喂养。白蛋白治疗对照试验中剂量依赖性的荟萃分析假设，当白蛋白给药期间达到的血清白蛋白水平超过 30 g/L 时，并发症发生率可能会降低，但没有证明显著的生存获益。ALBIOS 研究还宣称，在严重脓毒症患者中，每日给予白蛋白以维持血清白蛋白水平在 30 g/L 或更高，与单独使用晶体相比，并没有提高 28 和 90 天的生存率。我们的分析得出可靠的、数据驱动的血清白蛋白浓度阈值，即 2.7 g/dL，低于该阈值时，白蛋白给药可降低 28 天死亡风险。对来自实时临床参数的特定子队列的仔细检查表明，在肝硬化脓毒症患者中开始使用白蛋白特别有益，血清白蛋白水平在 2.5 至 3.0 g/dL 之间。然而，我们还注意到，血清白蛋白浓度低于 2.5 g/dL 的患者并没有从白蛋白输注中获得同样的有利效果。此外，尽管我们努力调整潜在偏差，但一些残留的混杂因素并未完全消除。同时，我们还探讨除低白蛋白血症之外的白蛋白输注的潜在适应症，并宣称如果对血流动力学状态不稳定的特定患者进行白蛋白输注也是有效的，即血清乳酸大于或等于2 mmol/L，MAP小于60 mmHg，或升压药剂量在 0.2 至 0.3 mcg/kg/min (NEE) 之间，无论血清白蛋白浓度如何。尽管白蛋白输注对血流动力学状态的有益作用已被证明，但尚无明确的标准。本研究在现实条件下使用数据驱动的方法确定明确的标准。白蛋白的全身和器官炎症调节作用高度依赖于治疗后血清白蛋白浓度，强调白蛋白剂量的重要性。迄今为止发表的三项随机对照试验评估白蛋白治疗对非 SBP 感染的肝硬化患者的有益效果，得出了类似的结论，即在第 1 天接受 1.5 g/kg 和第 3 天接受 1 g/kg 白蛋白不会改善生存。一个更麻烦的观察是 Thévenot 等人研究发现9名患者在输注白蛋白后出现肺水肿，其中两人在输注白蛋白后的短时间内死亡。这些发现在我们的研究中得到验证。不同白蛋白剂量与28天死亡率之间的关联表明，当每日剂量超过1.0 g/kg时，白蛋白输注的治疗效果会受到损害。尽管白蛋白具有潜在益处，但当毛细血管通透性增加时，其保护性胶体渗透作用可能会减弱，毛细血管通透性增加是肝硬化脓毒症患者的一种情况，淋巴循环受损会加剧这种情况。白蛋白从毛细血管外渗的增加会导致血管外空间内的积聚，从而导致液体超负荷。总体而言，从临床角度来看，我们建议肺毛细血管通透性改变显著的患者应避免大量白蛋白给药，或在彻底评估心功能和容量状态后谨慎给药。应该承认本研究的一些局限性。首先，这项研究基于常规临床实践的医疗记录，存在缺失数据和异常值。为了保持统计功效，我们通过加权预测均值匹配使用多重插补来降低缺失数据造成的偏差风险。其次，单数据库设计需要进一步验证以确认其有益效果。第三，必须承认 MIMIC-IV 数据库收集的数据跨越了十多年的时间跨度。因此，我们的研究结果会受到这一时期脓毒症和肝硬化指南变化的影响，这会影响我们结果的实际相关性。第四，这项研究包括属于明确定义和特征化的临床实体的患者。因此，该阈值可能不适用于其他患者。第五，我们观察到的益处是否主要归因于脓毒症管理、肝硬化相关并发症，还是两者的结合，仍然是需要解决的基本问题。白蛋白对患有和不患有肝硬化的脓毒症患者的治疗效果值得进一步研究。

结论

总之，动态白蛋白给药显著改善肝硬化脓毒症患者28 天生存率，特别是在特定亚组中。血清白蛋白浓度、血清乳酸、MAP 和血管加压药剂量被发现是治疗效果的调节因素，在决定初始白蛋白输注时应予以考虑。对于肺毛细血管通透性显著改变的患者，应谨慎输注大量白蛋白（> 1.0 g/kg）。需要前瞻性干预试验来证实这些发现。

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