全球新药进展早知道7.29

药物研发进展

1.罗氏靶向CD20-阳性B细胞奥瑞利珠单抗在华上市申报获受理

7月28日，CDE官网显示，罗氏奥瑞利珠单抗（Ocrelizumab，OCREVUS）的上市申请获受理，推测适应症为治疗复发性或原发型进展型多发性硬化症。奥瑞利珠单抗是一种靶向CD20-阳性B细胞的人源化单克隆抗体，这类B细胞是一种特殊类型的免疫细胞，被认为是造成髓鞘和神经元轴突损伤的关键因素。CD20（Cluster of Differentiation 20）是一种跨膜磷蛋白，位于 B 淋巴细胞表面，抗 CD20 单抗通过与跨膜抗原 CD20 特异性地结合启动 B 细胞溶解的免疫反应，被广泛应用于包括 B 细胞淋巴瘤和自身免疫性疾病在内的多种疾病。根据人源化程度以及 Fc 片段修饰，抗 CD20 单抗可以分为三代：第一代为人-鼠嵌合或者鼠源单抗，第二代为人源化单抗，第三代则以奥妥珠单抗为代表，其抗体的 Fc 片段经过了糖基化修饰。奥瑞利珠单抗是首款也是唯一一款被批准用于复发型多发性硬化症（RMS）和原发进展型多发性硬化症（PPMS）的疗法，全球已有超过30万例患者接受过治疗。2017年，奥瑞利珠单抗在美国获批，上市第2年便成为重磅药物。2021年，奥瑞利珠单抗销售额达50.55亿瑞士法郎，夺下罗氏最畅销药物桂冠。2022年，该药物销售额呈双位数高速增长，稳坐罗氏头牌。多发性硬化症（MS）是一种慢性自身免疫疾病，全球有超过280万患者。MS发生时，免疫系统异常攻击中枢神经系统中神经细胞的髓鞘，产生炎症和损伤，可能引发一系列症状，包括肌肉虚弱、疲劳和视力困难，最终可能导致残疾。大多数MS患者在20到40岁之间首次出现症状，该疾病也是年轻成年人非创伤性残疾的主要原因。

2.有望成为首款！默沙东21价肺炎球菌疫苗两项3期临床试验结果积极

7月28日，默沙东（MSD）公司宣布，在研21价肺炎球菌结合疫苗V116在两项3期临床试验中获得积极结果，在未接种过疫苗和曾接种疫苗的个体中均激发显著免疫应答。新闻稿指出，如果获批，V116将是首个专门为成人设计的肺炎球菌结合疫苗。肺炎球菌疾病是一种由肺炎链球菌引起的感染。高度侵袭性菌株或血清型可能使更多人罹患非侵袭性和侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）。80%的成人IPD出现在50岁以上的人群中。V116是一种在研21价肺炎球菌结合疫苗，用于预防成人中的侵袭性肺炎球菌疾病和肺炎球菌性肺炎。V116专门设计用于解决代表成人肺炎球菌疾病的血清型，包括8种独特的血清型，15A、15C、16F、23A、23B、24F、31和35B。它们约导致30%的成人疾病。V116有可能扩大疾病覆盖范围，帮助预防65岁以上个体中85%的侵袭性肺炎球菌疾病。名为STRIDE-3的临床试验在未接种过疫苗的成人群体中评估V116与肺炎球菌20价结合疫苗（PCV20）的效果。根据接种后30天的血清型特异性调理吞噬活性（OPA）评估，针对两种疫苗中相同的血清型，V116与对照疫苗相比，激发具有统计学显著性的免疫应答。针对V116中独有的血清型，V116激发阳性免疫应答。此外，STRIDE-6的结果表明，在研究前至少1年接种过肺炎球菌疫苗的成人群体中，V116对疫苗中所有21种肺炎球菌血清型均具有免疫原性。在两项研究中，V116的安全性特征与研究中的对照药物相当。结果将在未来与科学界分享，并将支持全球监管许可申请。

3.平均减重26.6%！礼来减肥疗法两项关键3期试验积极结果公布

7月28日，礼来（Eli Lilly and Company）公布其葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂tirzepatide在两项3期试验SURMOUNT-3和SURMOUNT-4中的积极结果。分析显示，tirzepatide在两项试验中达到所有主要和关键次要终点。肥胖或超重成人患者（伴有不包含2型糖尿病的体重相关共病）在强化生活方式干预并接续使用tirzepatide治疗后，平均体重下降达26.6%。据估计，到2030年，全球肥胖症患者将达到11.2亿，而2型糖尿病患者达到6.43亿。肥胖症会显著提高多种合并症的风险，包含糖尿病等超过200种慢性疾病。Tirzepatide是一款一周一次的GIP和GLP-1受体双重激动剂。GIP和GLP-1是调控血糖的天然的肠促胰岛素激素。Tirzepatide于2022年5月获得美国FDA批准（商品名：Mounjaro），用于与控制饮食和锻炼联用，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。SURMOUNT-3试验中，在12周强化生活方式干预导入期（包括低热量饮食、运动和每周咨询会议）后，体重下降至少达5%的患者被随机分配接受tirzepatide或安慰剂治疗72周，以评估药物的疗效和安全性。在72周双盲治疗期间，tirzepatide达两个共同主要终点，证明药品相对于安慰剂的优效性。接受tirzepatide治疗的患者自随机化后体重平均减轻21.1%（共同主要终点），而接受安慰剂治疗的患者在72周内平均体重则增加3.3%，药物组患者相对安慰剂治疗的净体重变化为-24.5%。此外，94.4%的tirzepatide组患者在随机化后达成额外≥5%的体重下降（另一个共同主要终点），此数值在安慰剂组仅为10.7%。在次要终点分析中，接受tirzepatide治疗的受试者自入组起经过12周强化生活方式干预，以及接续使用tirzepatide治疗72周后，总平均体重减轻达26.6%。

4.完全缓解率可达近80%，膀胱癌创新疗法达到两项3期临床试验主要终点

7月28日，UroGen Pharma公司宣布，在研疗法UGN-102（丝裂霉素）在治疗低分级、中危非肌层浸润性膀胱癌（LG-IR-NMIBC）患者的两项3期临床试验ATLAS和ENVISION中达到主要终点。该公司预计在2024年递交新药申请（NDA）。LG-IR-NMIBC是常见的膀胱癌种类之一，它的局部复发风险高，并且有可能转移。目前的标准治疗方法为经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT），这是一种微创肿瘤切除手术，然而患者在接受手术治疗后仍然有复发的风险。UGN-102膀胱灌注溶液利用UroGen专有的缓释水凝胶技术，旨在使膀胱组织更长时间地暴露于丝裂霉素，从而通过非手术方式治疗肿瘤。UGN-102可在门诊中使用标准导尿管递送给患者。新闻稿指出，如果获得批准，UGN-102将是首个治疗具有高复发率和多次手术需求的膀胱癌患者亚群的非手术治疗药物。在单臂3期临床试验ENVISION中，接受UGN-102治疗的患者在初始治疗后3个月的完全缓解率为79.2%，达到了其主要终点。该公司预计在2024年获得ENVISION试验的缓解持续时间数据，并向美国FDA提交新药申请。在名为ATLAS的3期临床试验中，UGN-102达到了无病生存期的主要终点，使复发、疾病进展或死亡的风险降低了55%。在仅接受UGN-102的患者中，3个月时的完全缓解率为64.8%，而仅接受TURBT的患者在3个月时的完全缓解率为63.6%。

5.治疗SCA III期研究未达终点，FDA拒绝受理trigriluzole上市申请

7月27日，Biohaven宣布，FDA拒绝受理trigriluzole用于治疗脊髓小脑性共济失调（SCA）的新药申请（NDA），原因为trigriluzole治疗SCA的III期BHV4157-206研究未达主要终点。该公司表示，未来将要求与FDA召开A类会议以讨论trigriluzole的情况。Trigriluzole是一款第三代兴奋性氨基酸转运蛋白2（EAAT2）调节剂，可调节人体主要的兴奋性神经递质谷氨酸水平。该分子通过增加神经胶质细胞中EAAT的表达并增强其功能来增加神经元突触对谷氨酸的摄取，从而降低神经元突触中的谷氨酸水平。BHV4157-206研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，共纳入218例成年SCA患者，旨在评估trigriluzole（200mg）的疗效和安全性。研究的主要终点为修订版共济失调功能评定量表（f-SARA）总分相比于基线的变化。结果显示，在总体SCA人群中，trigriluzole组与安慰剂组患者的f-SARA评分变化均为4.9分，无显著统计学差异。Biohaven表示，造成该结果的原因是研究期间SCA患者疾病进展的情况低于预期。SCA是一种显性遗传性疾病，其特征是进行性共济失调，影响手、手臂和腿的协调以及平衡和言语能力。SCA通常在成年早期出现症状，并在数年内进展。疾病进展后，患者可能需要依靠轮椅行动，或者因步态不协调而易跌倒、因言语障碍而无法沟通、吞咽困难，甚至过早死亡。症状的范围和疾病进展速度取决于SCA的类型、发病年龄和其他遗传因素。目前，美国尚无SCA疗法获批上市，而全球内仅taltirelin（促甲状腺素释放激素类似物）在日本获批用于治疗SCA。

6.恒瑞阿得贝利单抗1b期临床数据发表

7月27日，恒瑞医药发布新闻稿称，其创新药阿得贝利单抗（艾瑞利）单药用于新辅助治疗局部晚期可切除食管鳞癌的1b期试验（NAITON-1907研究）发表在《自然》子刊《自然-医学》（Nature Medicine），该研究由复旦大学附属中山医院胸外科谭黎杰教授、尹俊教授团队联合华大生命科学研究院共同开展。研究结果显示，局部晚期可切除食管鳞癌（ESCC）接受阿得贝利单抗单药两周期新辅助治疗序贯手术，安全性良好，主要病理缓解（MPR）率为24%，病理完全缓解（pCR）率为8%，2年总生存期（OS）率为92%，2年无复发生存期（RFS）率达100%。新辅助免疫治疗通过在术前激活肿瘤浸润T淋巴细胞，使其克隆扩增，达到对微转移灶的监测和清除，降低术后远处复发。免疫治疗已经在晚期ESCC一线和二线治疗中取得显著疗效，但仍未获批局晚期可手术ESCC适应症。阿得贝利单抗是恒瑞医药研发的人源化抗PD-L1单克隆抗体，已于2023年3月在中国获批上市，联合卡铂和依托泊苷用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的一线治疗。此次在《自然》子刊发表的是一项单臂、前瞻性、1b期试验（NATION-1907研究），首次探索阿得贝利单抗新辅助治疗可切除ESCC的安全性和初步疗效，并探索敏感/耐药机制、疗效预测的生物标志物、治疗期间肿瘤微环境的变化，为选择适合免疫治疗人群的个性化治疗提供证据。根据研究者得出的结论，免疫单药阿得贝利单抗新辅助治疗局部晚期可切除ESCC显示出良好的安全性和可行性。治疗反应良好的人群在基线时呈现免疫富集的肿瘤微环境表型，而治疗反应差的人群多呈现成纤维细胞富集型。肿瘤内T细胞克隆动态变化可用于识别治疗反应良好的人群。本研究为阿得贝利单抗单药新辅助治疗可切除ESCC患者提供了依据。

7.先声药业1类新药获批临床，已实现近5亿美元海外授权合作

7月27日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，先声药业递交的1类新药SIM0278注射液获得临床试验默示许可，拟用于治疗中重度特应性皮炎。公开资料显示，这是一款自身免疫候选药物IL-2突变融合蛋白，先声药业已经与Almirall公司就该产品达成一项近5亿美元的海外独家授权合作。特应性皮炎（AD）是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，其病因不仅与遗传、环境等多种因素有关，还涉及多种免疫通路。AD患者在免疫通路和临床表现方面均存在异质性，临床主要以皮肤干燥、慢性湿疹样皮损和明显瘙痒为基本特征，患者还常合并过敏性鼻炎、哮喘等其他特应性疾病。据先声药业公开资料介绍，SIM0278是基于其自有蛋白质工程技术平台开发的一种Treg偏好型IL-2融合蛋白（IL-2 mu-Fc）。白介素-2（IL-2）是一种在维持T淋巴细胞和天然杀伤（NK）细胞的正常功能中起着重要作用的球状糖蛋白。IL-2主要由活化的T细胞生成，它能促进T细胞的增殖和分化，维持T细胞活性，刺激NK细胞的生成、增殖和活化，并诱导细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的生成以及诱导和激活淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）及肿瘤浸润淋巴细胞。研究显示，调节性T细胞（Treg）参与特应性皮炎的发病机制。Treg在免疫耐受和免疫调节中发挥重要作用，已被证明是皮肤过敏反应中炎症下调和外周维持免疫耐受的关键。IL-2参与Treg的分化、扩增和存活。作为一种IL-2融合蛋白，SIM0278将携带特定突变的IL-2与抗体Fc端融合，显著延长了分子半衰期并提高受体特异性与亲和力；它还能选择性激活Treg细胞，而几乎不激活效应T细胞或NK细胞，从而达到恢复机体免疫平衡的作用。

8.贝达药业合作开发，眼科1类新药在中国获批临床

7月27日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，贝达药业与EyePoint Pharmaceuticals共同申报的1类新药EYP-1901玻璃体内植入剂获得临床试验默示许可，拟用于治疗病理性近视脉络膜新生血管（pmCNV）。公开资料显示，EYP-1901是将贝达药业多靶点酪氨酸激酶抑制剂伏罗尼布与EyePoint公司独特缓释技术相结合开发的全新玻璃体内植入剂，有望用于治疗多个眼科疾病。病理性近视脉络膜新生血管（pmCNV）为病理性近视最严重的并发症之一。伏罗尼布是具有全新化学结构的的新一代多靶点酪氨酸激酶血管内皮生长因子受体（VEGFR）/ 血小板衍化生长因子受体（PDGFR）抑制剂，可抑制肿瘤血管生成及生长，可用于治疗病理性血管生成性疾病。该药已经于今年6月在中国获批用于治疗晚期肾细胞癌患者。根据贝达药业早先新闻稿介绍，EYP-1901为伏罗尼布结合EyePoint公司的Durasert缓释技术在眼科适应症上的探索。Durasert技术是一种已批准上市的玻璃体内给药系统，它将另一种药物注射进入玻璃体内后缓释。EYP-1901是将伏罗尼布和Durasert技术相结合形成的一种新治疗方案。据悉，EYP-1901通过抑制VEGFR（VEGFR1、2、3）、PDGFR的功能，进而抑制眼部新生血管的形成，降低血管的通透性，减少血管渗漏，为临床治疗pmCNV开辟了一条崭新的途径。此外，EYP-1901通过缓释给药技术，可以使伏罗尼布以一种可控和可耐受的方式持续地在眼部释放，延长注射治疗周期，提高患者治疗依从性，并最终改善患者临床效果。该药可在门诊办公室注射治疗，且该药可生物降解，可以实现至少6个月的药物释放。

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