首个Trk PROTAC！睿跃生物的CG001419启动I/II 期试验人体给药

2023年7月27日，睿跃生物（“Cullgen”）宣布，公司已开始在 I/II 期临床中，针对实体瘤患者使用CG001419 进行给药。

Cullgen 董事长兼首席执行官罗楹博士表示：“我们很高兴启动 CG001419 的人体给药，这对 Cullgen 来说是一个重要的里程碑，因为它标志着我们首个靶向蛋白降解剂进入临床。我对公司在短短几年内将第一个项目推进到临床，感到非常自豪。”

关于I/II期试验

本次人体试验是一项适应性设计的I/II期试验，该试验的Ia 期部分是一项开放标签、非随机、剂量递增的研究，旨在评估CG001419对晚期或转移性实体瘤患者的安全性、耐受性、PK特征和初步疗效，特别是那些含有NTRK基因融合、点突变、扩增或过表达的患者。根据安全性和耐受性结果、患者的NTRK畸变类型以及医生的判断，完成Ia期试验的患者可能会转入Ib期或II期试验。

关于CG001419

CG001419是全球首创的高选择性强效口服靶向蛋白降解剂，用于治疗携带NTRK基因异常的包括肺癌在内的泛癌肿的成人实体瘤患者，其NTRK异常类型包括融合变异、点突变、基因扩增和过表达。2022年8月，公司宣布CG001419治疗晚期实体瘤的新药临床研究（IND）申请获批。  

与已批准用于治疗NTRK基因融合癌症的传统激酶抑制剂药物相比，CG001419在克服NTRK融合的继发性耐药突变方面具有潜在优势，且可以扩大临床应用范围，包括其他NTRK基因/TRK蛋白异常的癌症。  

临床前研究显示，CG001419对具有各种致癌 TRK 异常（例如 NTRK 基因融合和野生型 TRK 蛋白过度表达）的实体瘤具有强大的疗效。

关于NTRK基因融合癌症

基因融合是多种机制下基因组重排的结果，这包括染色体重排，如倒置、重复、缺失和易位，以及转录通读（transcription readthrough）或信使RNA (mRNA)剪接。染色体重排引起的基因融合可能涉及一种蛋白激酶，它控制众多细胞过程，包括细胞增殖和生存。  

NTRK是神经营养性原肌球蛋白受体激酶。原肌球蛋白受体激酶（TRK）家族包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白，它们分别由 NTRK1/2/3 基因编码。TRK蛋白是跨膜蛋白，通过配体依赖的细胞外信号传输作用于细胞核，激活细胞生长、增殖和生存途径。正常功能的TRK蛋白在神经元细胞中表达，每一种亚型在神经系统的发育和保养中都扮演着重要的角色。  

然而，NTRK基因融合是病理性的，会导致TRK蛋白过度表达并促使肿瘤发生。2023年3月，《Nature》子刊《Scientific Reports》发表了迄今为止最全面的泛瘤种NTRK1/2/3基因融合患病率系统综述，研究显示NTRK1、NTRK2和NTRK3基因融合的相对比例在泛瘤种中有所不同，但NTRK3基因融合通常是最常见的。结直肠癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌等主要癌症类型的NTRK基因融合发生率较低，范围在0.10~0.25%之间；甲状腺癌和肉瘤的发病率更高，但仍然很少见，约为1%。在驱动基因阴性肺癌和MSI-H/dMMR结直肠癌中，NTRK基因融合更常见，并且在两种癌症靶向治疗耐药后的患者中发生率也相对较高。  

据不完全统计，目前已有两款治疗药物获批。尽管NTRK抑制剂可为NTRK融合NSCLC患者带来迅速且持久的缓解，但经常会发生耐药现象。在接受NTRK抑制剂治疗后，患者的NTRK激酶结构域可能会发生突变，从而引起对NTRK抑制剂的耐药。这些突变会引起NTRK蛋白与NTRK抑制剂结合部位的结构改变，从而影响NTRK抑制剂与其进行结合。  

关于睿跃生物

睿跃生物是一家临床阶段的生物制药公司，致力于开发一流的新化学实体（NCEs），用于治疗缺乏有效治疗方法的疾病。  

其专有的uSMITE™（泛素介导的小分子诱导的目标消除）平台，将药物设计范式扩展到功能位点抑制之外，使历史上 "不可药用 "的蛋白质能够被选择性地破坏。此外，公司也在对于uSMITE™的泛素蛋白酶体系统进行更多功能的拓展，开发了一系列新的E3泛素连接酶配体，大大丰富了可以用于降解剂设计的工具库。  

目前，公司进展较快的全球首创广谱抗癌TRK蛋白降解剂CG001419，已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的IND批准，用于治疗晚期实体瘤。

2023年5月，睿跃生物宣布已获得4000万美元的新融资，将支持公司的技术平台和肿瘤学和其他疾病的靶向蛋白降解剂的内部管道的发展。本轮融资由阿斯利康中金医疗产业基金（AZ-CICC产业基金）领投，并得到了日本GNI集团、信熹资本、锡创投和沃杰资本的支持。

2023年6月，安斯泰来和睿跃生物共同宣布，双方已达成一项研究合作和独家选择权协议，共同开发多种创新的靶向蛋白降解剂。双方旨在将睿跃生物专有的uSMITE ™靶向蛋白质降解平台与安斯泰来的药物发现能力相结合，开发多种靶向蛋白降解剂。睿跃生物和安斯泰来将进行联合研究，安斯泰来将拥有独家选择权。在临床开发的初始阶段，睿跃生物可以选择平摊成本、利润和损失，并在美国共同商业化合作的主导项目。为此，睿跃生物获得 3500 万美元的预付款，以及超过 19 亿美元的潜在里程碑付款。

参考资料

1、公司官网

2、O’Haire S, Franchini F, Kang Y J, et al. Systematic review of NTRK 1/2/3 fusion prevalence pan-cancer and across solid tumours[J]. Scientific Reports, 2023, 13(1): 4116.

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