肝研速览第四十七期 | 三大期刊四篇研究报告奉上

为帮助临床医生快速了解肝病学领域国内外研究进展，肝胆相照平台与吉林大学第一医院感染病中心/肝病科联合推出精品栏目--“肝研速览”。

“肝研速览”第四十七期，我们对发表于Gastroenterology、Hepatology International、J Hepatol的四篇研究报告进行分享，以启迪临床。 

Gastroenterology

普通人群和各种高危人群中肝脂肪变性和肝纤维化的患病率：一项针对中国570万成年人的全国性研究

2023年5月，Sailimai Man, Yuhan Deng, Yuan Ma, Jingzhu Fu, Heling Bao, Canqing Yu, Jun Lv, Hui Liu, Bo Wang, Liming Li等人在期刊 Gastroenterology以“Prevalence of liver steatosis and fibrosis in the general population and various high-risk populations: a nationwide study with 5.7 million adults in China ”为题发表了一篇关于估计中国普通人群和有潜在危险因素人群中肝脂肪变性和肝纤维化的患病率，为普通人群和高危人群中脂肪肝和肝纤维化筛查和管理提供政策依据的文章。

有证据表明，一定比例的脂肪变性患者会发展为进行性纤维化，最终发展为肝硬化，这是不良预后和死亡率的预测因素。由于脂肪肝的发病率越来越高，肝硬化的死亡率也很高，因此需要采取紧急行动，优先在普通人群和高危人群中早期发现和治疗肝脂肪变性和纤维化。因此，本研究的主要目的是使用瞬态弹性成像来评估中国普通体检人群和不同高危亚群中不同级别肝脂肪变性和纤维化的患病率。次要目的是确定中国肝脂肪变性和纤维化的独立预测因素。

此项横断面、基于人群的全国性研究基于中国最大的健康检查链数据库。也包括2017年至2022年间接受体检的30个省份的成年人。脂肪变性和纤维化通过瞬态弹性成像（TE）进行评估和分级。对具有人口统计学、心血管和慢性肝病危险因素的普通人群和不同亚群的总体和分层患病率进行了估计。使用混合效应回归模型来检验与脂肪变性和纤维化独立相关的预测因素。

研究结果显示，BMI、SBP、DBP、TC、TG、LDL-C、FBG、ALT、AST、PLT和Alb水平从没有脂肪变性的参与者到有S3脂肪变性的患者逐渐升高，而HDL-C则明显逐渐降低。

表1显示了整个研究人群和亚人群中肝脂肪变性的患病率。≥S1、≥S2和S3脂肪变性的患病率分别为44.39%（43.18%–45.61%）、27.04%（26.16%–27.93%）和10.57%（10.11%–11.02%）。此外，随着脂肪变性程度的增加，男性、肥胖、糖尿病、高血压、血脂异常、代谢综合征成分≥2、ALT升高和AST升高的比例也在增加（均P<0.001）。

表1 总体研究人群和亚群中不同级别肝脂肪变性的患病率

表2显示了整个研究人群和亚人群中肝纤维化的患病率。≥F2、≥F3和F4纤维化的患病率分别为8.34%（7.42%–9.26%）、2.85%（2.45%–3.26%）和0.87%（0.70%–1.03%）。同时显示了研究人群根据肝纤维化程度的分布。肥胖、糖尿病、MetS组分≥2、ALT升高、AST升高、PLT降低、Alb降低和HBV感染的比例随着纤维化的严重程度逐渐增加（均P＜0.001）。

表2 总体研究人群和亚群中不同级别肝纤维化的患病率

表3显示了预测因子与肝纤维化之间的关系。年龄、男性、肥胖、高血压、糖尿病、ALT升高、AST升高、PLT降低、Alb降低和超声发现的脂肪肝均与≥F2、≥F3和F4纤维化呈正相关。尽管观察到患有血脂异常的参与者发生≥F2和≥F3纤维化的风险增加，但他们发生F4纤维化的风险显著低于健康参与者。

表3 应用多变量混合效应logistic回归模型对肝纤维化预测因素的多变量混合作用分析

在中国存在大量的肝脂肪变性和肝纤维化患者。因此，通过我们的研究为确定未来普通人群中肝脂肪变性和纤维化的筛查和风险分层途径提供了证据。这项研究的结果强调，脂肪肝和肝纤维化应纳入疾病管理计划，作为高危人群，特别是糖尿病患者的筛查和定期监测目标。

摘译自：Sailimai Man, Yuhan Deng, Yuan Ma, Jingzhu Fu, Heling Bao, Canqing Yu, Jun Lv, Hui Liu, Bo Wang, Liming Li，Prevalence of liver steatosis and fibrosis in the general population and various high-risk populations: a nationwide study with 5.7 million adults in China，Gastroenterology DOI:https://doi.org/10.1053/j.gastro.2023.05.053

吉林大学第一医院感染病中心/肝病科李涯涯 金晶兰 报道

Hepatology International

乙型肝炎病毒相关的肝内胆管癌起源于肝细胞

2023年6月，中山大学附属第一医院肝胆外科中心的Zimin Song 、Shuirong Lin等人在期刊 Hepatology International上以“Hepatitis B virus-related intrahepatic cholangiocarcinoma originates from hepatocytes”为题发表的研究结果，通过病理学方面证明ICC可能起源于肝细胞，为ICC的发病机制提供信息。

乙型肝炎病毒( HBV )是ICC的危险因素之一，之前有诸多研究表明HBV相关ICC可能来源于肝细胞。关于肝细胞能否恶性转化为ICC一直存在很大争议，目前普遍认为ICC起源于胆管上皮细胞。然而，随着基因工程小鼠模型和谱系示踪技术的发展，强有力的证据表明ICC可以来源于肝细胞。在本研究中，作者团队试图从病理角度证明ICC可能起源于肝细胞，为ICC的发病机制提供信息。

本研究共纳入2004年4月至2015年9月在中山大学第一附属医院行肝切除术的首次诊断为ICC的患者182例。回顾性分析182例ICC患者的病历情况，探讨其预后因素。取182例ICC肿瘤组织和6例正常肝组织，通过免疫组织化学( IHC )对HBsAg进行染色，探讨与HBV感染密切相关的因素。收集新鲜ICC组织及相应癌旁组织，制作石蜡切片及类器官。对新鲜组织和类器官进行HBsAg、CK19、CK7、Hep - Par1和白蛋白等因子的免疫荧光(IF )染色。收集了6例HBV ( + ) ICC患者的癌旁组织，从中分离胆管组织和正常肝组织，分别提取RNA进行定量PCR检测。另外，采用定量PCR和PCR电泳技术检测类器官培养基中HBV - DNA的表达 。

182例ICC病例中，免疫组化染色显示74例(40.66%)HBsAg阳性，采用Cox回归比例风险模型对预后进行多因素分析。结果显示:肝硬化(p = 0.006)、肿瘤数目(p = 0.014)、肿瘤大小(p = 0.045)、TNM分期(P< 0.001)、CEA (p = 0.011)和HBsAg表达(p = 0.011)是ICC患者DFS的独立预后因素。肿瘤数量(p = 0.035)、肿瘤大小(p = 0.039)、肿瘤分化(p < 0.001)和TNM分期(p < 0.001)是OS的独立预后因素。HBsAg（+）ICC患者的无病生存率（DFS）明显低于HBsAg（−）ICC患者（p=0.0137）这些结果表明，HBV感染的ICC患者病情进展迅速，预后较HBV阴性患者差。

IF染色结果显示HBsAg在HBV阳性的ICC组织中表达(100%，3/3)，而在HBV阴性的ICC组织中不表达(0%，0/3)，CK19和CK7仅在ICC肿瘤组织中表达(100%，3/3)，而在邻近的非肿瘤组织中不表达(0%，0/3)。作为阴性对照，结果还显示ALB 和Hep-Par1仅在邻近的非肿瘤组织中表达(100%，3/3)，而在ICC肿瘤组织中不表达(0%，0/3)。

此外，作者分别收集了3个HBV (+) ICC组织和3个HBV (-) ICC组织，构建石蜡切片，并进行HE染色。染色结果发现HBV(−)ICC的肿瘤细胞呈血管状，沿胆管生长。HBV (+) ICC肿瘤细胞分布相对分散，不呈血管状，这种结果的差异提示它们的起源可能不同。分别从6对HBV (+) ICC患者和6对HBV(−)ICC患者中采集肿瘤组织(ICC- t)和相应的癌旁组织(ICC- n)，提取组织中的RNA和蛋白质，然后进行RT-PCR和WB实验，结果表明，HBV (+) ICC肿瘤组织中HBsAg、HBx及相应蛋白的表达明显高于HBV(−)ICC肿瘤组织，在ICC-N组织中也发现了相同的结论。体外类器官培养实验表明，只有HBsAg阳性的ICC类器官有HBsAg染色，阴性的ICC类器官无HBsAg染色。在HBV阳性的类器官培养基中可以检测到HBV - DNA。

在本研究中，我们发现高达40.66%的ICC患者存在HBV感染。然后，通过组织芯片和类器官组织的免疫组化免疫荧光染色，我们发现HBsAg仅在感染HBV的ICC患者的ICC组织(和类器官)上呈阳性。同样，我们发现HBV-DNA仅在来自HBV感染ICC患者的类器官的上清液中表达。也有一些证据表明，成熟肝细胞在体外和体内均保持表型可塑性，可分化为胆管细胞，这些结果为我们提供了HBV导致肝细胞转分化为ICC细胞的有力证据，证明HBV感染与ICC形成之间存在因果关系。总之，我们发现HBV相关的ICC患者的DFS比没有HBV感染的ICC患者短。HBV相关的ICC可能来源于肝细胞。

摘译自：Zimin Song，Shuirong Lin，Xiwen Wu,Xiaoxue Ren,Yifan Wu,etal,Hepatitis B virus-related intrahepatic cholangiocarcinoma originates from hepatocytes,Hepatol Int,DOI:10.1007/s12072-023-10556-3

吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 孙明慧 华瑞 报道

补充：

类器官指的是一种三维细胞培养物，将干细胞培养于基质胶中，在化学小分子抑制剂/激活剂、细胞因子、培养基添加剂等物质作用下经过培养得到的相应器官类似的组织结构。

J Hepatol

溶血磷脂酰胆碱可调节外周血单核细胞的免疫调节检查点并与急性肝衰竭患者的死亡率相关

2023年3月，英国伦敦国王学院免疫学和微生物科学学院炎症生物学系的Francesca M Trovato等人在期刊 J Hepatol上以“Lysophosphatidylcholines modulate immunoregulatory checkpoints in peripheral monocytes and are associated with mortality in people with acute liver failure”为题发表一篇文章，阐明了低LPC水平是急性肝衰竭患者预后不良的生物标志物。溶血磷脂酰胆碱(LPC)-自趋化因子(ATX)-溶血磷脂酰胆碱酸(LPA)轴似乎通过LPAR1和LPAR3调节急性肝衰竭的先天免疫反应。同时提出需要进一步的研究来确定针对这些受体的新型治疗剂。

急性肝衰竭是一种以高度炎症和免疫功能低下为特征的危及生命的疾病，与脓毒症的高死亡率有关。LPC-ATX-LPA轴已被报道通过分别属于内皮基因家族和非内皮基因家族的LPA1-3受体和LPA4-6受体发挥作用。目前将免疫代谢因子与人急性肝衰竭中的LPC-ATX-LPA轴联系起来的大型临床研究尚未进行。

作者纳入96例急性肝衰竭患者、104例肝硬化患者、31例脓毒症患者和71例健康对照。通过质子核磁共振波谱的多变量统计分析和基于脂类组学的非靶向超高性能液相色谱-质谱学来确定感兴趣的途径。使用靶向代谢组学小组进行验证。接着用LPA16：0、18：0、18：1培养外周血单个核细胞，用流式细胞仪检测其免疫检查点表面的表达。此外，还研究单核细胞LPA受体(LPAR)转录水平的表达及体外LPAR拮抗作用。

通过上述方法，作者得出以下结论：LPC 16：0对急性肝衰竭和健康对照具有高度的区分性。ALF患者的ATX和LPA水平高于健康对照和脓毒症患者。急性肝衰竭患者LPC16：0、18：0和18：1降低与预后不良有关。单核细胞经LPA16：0处理后，其PD-L1表达增加，CD155、CD163、MerTK水平降低，但不影响T细胞和NK/CD56+T细胞的免疫检查点。LPAR1和LPAR3拮抗作用逆转了LPA对单核细胞MerTK和CD163表达的影响。与对照组相比，在急性肝衰竭患者的单核细胞中，MerTK和CD163基因有差异表达和上调，而LPAR基因没有表达。

总之，在急性肝衰竭患者中，LPCS降低，可作为预后不良的生物标志物。LPC-ATX-LPA轴通过LPAR1和LPAR3调节急性肝衰竭的先天免疫反应。LPA减少单核细胞表面促进修复的表型标志物MerTK和CD163，这可以被LPAR拮抗剂逆转。RNA测序揭示了ALF中脂代谢和免疫功能障碍之间的进一步联系，不同于LPAR的表达。这些初步发现强调了LPAR作为ALF可能的治疗靶点的重要性。

摘译自：Trovato FM, Zia R, Artru F, Mujib S, Jerome E, Cavazza A, Coen M, Wilson I, Holmes E, Morgan P, Singanayagam A, Bernsmeier C, Napoli S, Bernal W, Wendon J, Miquel R, Menon K, Patel VC, Smith J, Atkinson SR, Triantafyllou E, McPhail MJW. Lysophosphatidylcholines modulate immunoregulatory checkpoints in peripheral monocytes and are associated with mortality in people with acute liver failure. J Hepatol. 2023 Mar;78(3):558-573. doi: 10.1016/j.jhep.2022.10.031IF: 30.083 Q1 . Epub 2022 Nov 9. PMID: 36370949.

吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 邢若彤 高普均 报道  

J Hepatol

酒精相关肝病中的肝细胞去分化分析将 CXCR4 鉴定为细胞重编程的驱动因素

肝细胞特性的丧失与酒精相关性肝炎 (AH) 中的肝功能受损有关。在这种情况下，肝细胞去分化会产生具有肝胆 (HB) 表型的细胞，这些表型表达胆管和肝细胞标记物并显示出不成熟的特征。然而，人们对肝细胞去分化在肝脏疾病中的机制和影响知之甚少。

HB 细胞和导管反应 (DR) 细胞从酒精相关性肝病 (ALD) 患者的肝活检组织中进行量化和显微解剖。在小鼠肝损伤中评估了 CXCR4 的肝细胞特异性过表达或缺失，以及 CXCR4 药理学抑制。生成患者来源和小鼠类器官以评估可塑性。

在这里，我们显示HB和DR细胞在失代偿性肝硬化和AH患者中增加，但只有 HB 细胞与肝功能不佳和患者预后相关。HB 细胞的转录组学分析揭示了胆道特异性基因的表达和肝细胞代谢的轻度降低。功能分析确定了参与肝细胞重编程、炎症、干细胞和癌症基因程序的通路。CXCR4通路在 HB 细胞中高度富集，并与疾病严重程度和肝细胞去分化相关。体外, CXCR4与胆道表型和肝细胞特征的丧失有关。CXCR4在慢性肝损伤中的肝脏过度表达降低了肝细胞特异性基因表达谱并促进了肝损伤。CXCR4缺失或其药理学抑制可改善肝细胞去分化并减少DR和纤维化进展。

该研究表明肝细胞去分化与AH的疾病进展和不良预后相关。此外，HB细胞的转录组学分析显示CXCR4是肝细胞-胆管重编程的新驱动因素，也是阻止 AH 肝细胞去分化的潜在治疗靶点。

摘译自：Aguilar-Bravo B, Ariño S, Blaya D, Pose E, Martinez García de la Torre RA, Latasa MU, Martínez-Sánchez C, Zanatto L, Sererols-Viñas L, Cantallops-Vilà P, Affo S, Coll M, Thillen X, Dubuquoy L, Avila MA, Argemi J, Paz AL, Nevzorova YA, Cubero FJ, Bataller R, Lozano JJ, Ginès P, Mathurin P, Sancho-Bru P. Hepatocyte dedifferentiation profiling in alcohol-related liver disease identifies CXCR4 as a driver of cell reprogramming. J Hepatol. 2023 Apr 21:S0168-8278(23)00236-2. doi: 10.1016/j.jhep.2023.04.013. Epub ahead of print. PMID: 37088308.

吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 许珉 辛桂杰 报道

END

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