程书权教授：扩大HBV感染治疗人群热中的冷思考（下）

作者：桂林市第三人民医院主任医师 程书权    

2022年末，我国更新版《慢性乙型肝炎防治指南》问世。此次最重要的更新内容之一是治疗适应证的进一步扩大，推荐对于HBV-DNA阳性者，无论ALT水平高低，只要符合下列情况之一，均建议抗病毒治疗：

①有乙型肝炎肝硬化家族史或肝癌（HCC）家族史；

②年龄>30岁；

③无创指标或肝组织学检查，提示肝脏存在明显炎症（G≥2）或纤维化（F≥2）；

④有HBV相关肝外表现（如HBV相关性肾小球肾炎等）。

已知我国现存约有8100万的慢性HBV感染者，其中约92.6%的人年龄> 30岁；而在其余不足8%的轻患者中，大多为母婴垂直传播或家庭内部的水平传播，很可能具有肝硬化或HCC家族史。因此，其治疗适应证，已几乎是全面覆盖了所有HBV-DNA阳性患者。扩大治疗人群成为自2005年《慢性乙型肝炎防治指南》问世以来最大的亮点之一。‍

几点冷思考：

1.长期治疗的依从性：

药物治疗不依从包括患者不服用、未经专科医师同意自行停药和未按要求使用药物（服用剂量、服用时间不对和漏服）等。研究显示，NAs应用期间HBsAg水平降低非常缓慢，可能某些人需终身服用。能否每日按时坚持服药将决定抗病毒治疗的长期有效性。一个预测模型研究表明，与95％的最佳治疗依从性相比，65%的较低依从性将导致15年内增加约260万CHB患者死亡。口服抗HBV药物总体依从性约为75％，高、低收入人群相似。抗HBV治疗依从性差、过早退出NAs治疗，会引起HBV-DNA水平波动甚至耐药，HBV重新激活，严重者可引起肝衰竭。 除抗病毒治疗失败以外，抗HBV依从性差还影响患者的长期预后。一项针对初治CHB患者长达10年的纵向观察研究显示，接受ETV治疗依从性较差（<90%）的患者存在更高的病毒学突破、HCC、肝硬化以及肝脏相关或全因死亡风险。依从性差的不利影响在肝硬化患者中表现更为明显。已经发现使用其它药物依从性差的人服用NAs时亦然，医患沟通不佳时也会下降。CHB目前缺乏治愈手段、需反复就诊复诊，还易致此间并发心理疾病。此外，年龄较大者往往合并有基础疾病，对CHB的治疗意愿相对偏低，依从性较差。 临床发现，疗效确切且安全性高的患者更愿意按说明书长期服用，从而增加治疗依从性。ETV因与食物同服会降吸收，要求在两餐之间服用，患者依从性较差。而TDF可与食物同服，因此通常不严格限定时间，依从明显优于ETV。老年患者从TDF转换至TAF，肾功能持续获得改善，也会对治疗依从性产生影响。让患者根据自己的生活方式及喜好选择适合的抗HBV药物，可增加依从性。失业和家庭月收入较低的CHB患者使用NAs依从性较低，药价偏高难以负担曾经为NAs治疗依从性差的常见原因，然而目前因竞争激烈导致谈判药价过低，反会促使部分患者因过低的价格对药物质量质疑，降低依从性。因此，对于症状轻微的年轻HBV感染者，予NAs需要非常注意依从性问题。

2.病毒控制后依然难以完全避免疾病进展：

一些意见认为在高治愈率药物问世之前，全面扩大治疗应该缓行。如过去的HCV治疗领域，直到直接抗病毒药物（DAA）诞生，才使全面治疗策略成为现实。然而，值得借鉴的是在DAA出现前，包括应用干扰素加利巴韦林治疗（P-R疗法）时期，因治愈HCV前缺乏有效缓解疾病进展的方法，HCV治愈后相关肝硬化失代偿和HCC的发生风险依然，且HCV感染发现率低、治疗率低的现实问题迄今未获改观。而目前的HBV一线控制药物，仅仅有长效干扰素和NAs两类五种药物，且药理机制单一、效果受限，作用强度与疗效均难以和DAA类抗HCV药物媲美，故在新的HBV治愈药物步履维艰之际，尽可能保证患者的服药依从性，减少慢性感染者的疾病进展更加要紧。

3.专科医疗资源缺乏：

我国当前感染、肝病专业的医疗资源与需要新纳入治疗的人群基数相比，远远不足。制定接地气可便捷操作的实施的路径成为重要环节，如如何尽快为所有医务人员普及新的治疗知识，如何连接专科医院和基层社区的医疗资源等。毕竟，让基层医疗人员快速准确把握HBV治疗适应证知易行难。

4.长期用药面临的应答不佳：

最为重要的问题是，治疗纳入低ALT水平的CHB后，将很可能使治疗后应答不佳、持续低病毒血症（LLV）的患者比例大幅增加。尽管既往口服的一线抗HBV药物已展现出了良好的疗效，如TAF在HBeAg阳性的患者中，第1年病毒学应答率（HBV-DNA<29IU/ml）可达72%；在96周时，应答率均接近95%，并维持至240周。ETV的治疗应答率在第1、3、5年亦分别达60.0%、80.0%及82.0%，使人们对治疗应答产生了充足的信心。 然而，2017年韩国的一项对LLV的研究结果显示，LLV人群的HCC累积发生率较完全维持应答人群升高。936例接受ETV初治的CHB，在经过4.5年的随访后，LLV人群的3年和5年HCC累积发生率分别为6.2%和14.3%，明显高于维持应答人群（3.2%和7.5%），多因素回归分析提示，LLV是HCC发生的独立危险因素，这使得临床不得不重视LLV对抗HBV治疗获益的影响。上述完全维持应答（HBV-DNA<12IU/ml）的患者仅占53.2%，从未应答者占9.2%，应答后HBV-DNA间断可测的患者占37.6%，这与既往的对照研究中报道的应答率存在差异。 也有研究发现ALT轻度异常或正常的HBV感染者将导致疗效不佳，如对HBeAg阳性，ALT1.3×ULN~2×ULN（正常值上限）的患者进行亚组分析提示，其病毒学应答率、ALT复常率和组织学缓解率均显著低于ALT>2×ULN的患者。也有人发现，TDF治疗ALT正常的CHB，在接受了192周治疗后仅有55%获得病毒学应答，且应答率自研究的72周至192周均未显著提高。在推行扩大治疗人群的策略时，宜注意监测疗效，警惕应答不佳或LLV的出现。有人比较LLV患者分别转换为TAF或继续ETV治疗后的应答情况，结果提示，转换为TAF治疗12周和24周后，病毒学应答率为54.7%和62.7%，虽显著高于继续ETV治疗的对照组（6.7%和9.3%），但是另外40%左右的应答不佳者将何去何从？更值得关注。

5.长期治疗的不良反应：

目前的抗HBV药物尚不能实现真正意义上的治愈，即使加用或联合长效干扰素，亦仅仅有少数人达到“功能性治愈”即出现HBsAg/抗-HBs的血清转换，且不说这种“治愈”并非如HCV感染那样真真切切的治愈（部分人肝细胞内仍然有HBV cccDNA存在，停药后有复发风险），但达到功能性治愈人数凤毛麟角。因此，CHB需要长期坚持服药，由此带来的副作用不可小觑。如干扰素类常常因流感样综合征、白细胞减少、脱发、甲状腺功能异常、精神和情绪异常等而令人生畏，非心志坚定者难以轻捋虎须。NAs虽然副作用相对轻微，但常见恶心、乏力、腹部不适、失眠、头晕等，程度多数较轻，且可逐渐耐受，但ETV、TDF等对钙、磷等电解质和肾功能、骨骼系统的影响则颇令很多人介怀，尤其是老年人和合并其它基础疾病者。对长期用药不良反应的忧虑势必影响服药依从性和疗效的发挥。

6.长期服药的心理负担：

据调查，47%CHB患者存在心理障碍，68%乙肝肝硬化存在不同程度抑郁。近期国外一项188例接受长期口服NAs的CHB患者心理测试发现，出现抑郁、焦虑、和应激者分别达33%、38.3%和17.6%，且均对治疗和预后产生明显的负面影响。 HBV感染后由于病程迁延漫长，且有“慢性肝炎-肝硬化-肝癌”这一臭名昭著的三部曲一如达摩克利斯之剑高悬头顶，本已如惊弓之鸟、心常惴惴，日常耳闻目睹自己身边的乙肝病友某某突因肝硬化住院、某某刚发现已经肝癌晚期……加之CHB有“传染性”容易受人歧视、误解这个前提，对自信心、社会交往与适应产生了诸多羁绊，本已经有焦虑、抑郁、孤独、自卑、恐惧、睡眠等负性心理因素存在，乍被医师告知自己需要如同控制高血压、糖尿病那样长期接受吃药治疗，甚至可能终身服用，不啻为晴天霹雳，不少人因此产生心理压力而难以接受或长期坚持，产生或自暴自弃或怨天尤人的失衡心态，久而久之，不仅影响生活质量、自身代谢和免疫功能的正常发挥，还影响其规范就医和依从行为，丧失抗病毒治疗耐心，对疗效和预后十分不利。 以上是对目前全面放开HBV抗病毒治疗的一些值得注意问题的反思或忧虑，希冀引起医患双方在应用抗病毒治疗药物前能够有足够的认知，并能有充分心理应对准备与储备，事先对自己的疾病状态和治疗选择与疗程心中有数，细处着手、大处着眼，势必起到高屋建瓴、事半功倍的效果。

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