mRNA癌症疫苗再进一步，首个3期临床试验正式启动

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 

癌症疫苗为治疗癌症提供了希望，然而，经过50年的发展和临床试验，癌症疫苗并没有获得实质性成功，没有一种癌症疫苗能够比当前的单药治疗提供更好的无复发生存期益处。随着对免疫机制的理解和癌症生物学的发展，个性化癌症疫苗为癌症治疗带来了新的机会。

2023年7月26日，Moderna公司和默沙东宣布，将mRNA个性化癌症疫苗mRNA-4157和抗PD-1单抗（Keytruda）组合疗法推进到了3期临床试验。这也是全球首个进入3期临床试验的mRNA癌症疫苗。 这项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验将评估mRNA-4157联合抗PD-1单抗（Keytruda）与安慰剂联合抗PD-1单抗（Keytruda）在大约1089例高风险、IIB至IV期完全切除后黑色素瘤患者中的疗效。该临床试验的注册已经开始，第一批患者在澳大利亚注册 。该临床试验预计将于2029年10月完成。 2023年4月，在美国癌症研究协会（AACR）2023年年会上，Moderna公司和默沙东公布了他们的mRNA个性化癌症疫苗mRNA-4157和抗PD-1单抗（Keytruda）组合疗法的中期临床数据。

这项IIb期临床试验结果显示，在完全切除后高复发风险的III/IV期黑色素瘤患者中，相较于单独使用抗PD-1单抗（Keytruda），该联合疗法能够将患者复发或死亡风险降低44%。mRNA-4157+Keytruda联合治疗组的12个月无复发生存期（RFS）比例为83.4%，而单独Keytruda治疗组为77.1%。在18个月时，这一数字分别为78.6%和62.2%。 这一结果在无复发生存期（RFS）方面具有统计学意义和临床改善，临床上观察到的无复发生存期的显著改善表明，mRNA疫苗+免疫检查点抑制剂的组合可能是一种延长高风险黑色素瘤患者生命的新方法。这也进一步鼓励了mRNA作为个性化新抗原治疗癌症的潜力。

Moderna和默沙东表示，他们计划在今年将mRNA个性化癌症疫苗推进到黑色素瘤患者的III期临床，然后会迅速扩展到其他癌症类型，包括非小细胞肺癌。 而在2023年3月，Moderna总裁 Stephen Hoge 博士表示，公司正在考虑加速批准基于mRNA的个性化癌症疫苗。 2022年10月，默沙东行使了联合开发和商业化Moderna公司基于mRNA的个性化癌症疫苗的选择权，并向Moderna支付了2.5亿美元的预付款。两个月后，双方宣布了积极的临床试验数据，这也导致了Moderna股价飙升超过70%。 mRNA-4157疫苗的设计目标是根据患者肿瘤的突变特征，通过产生T细胞反应来刺激免疫反应。2023年3月，该mRNA疫苗获得了FDA的突破性疗法认证。

mRNA-4157编码至多34个肿瘤新抗原 Keytruda是默沙东开发的抗PD-1单抗，用于治疗包括转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、宫颈癌、头颈癌和霍奇金淋巴瘤等多种癌症，是目前全世界销售额最高的药物之一，其在2022年的销售额高达209亿美元（仅次于Humira的212亿美元），预计Keytruda将在2023年抢下Humira的药王宝座。 Keytruda——抗PD-1单抗 mRNA-4157＋Keytruda联合疗法，是一项正在进行中的随机、开放标签临床试验，纳入了157名高风险黑色素瘤患者。患者在完全手术切除后，随机接受mRNA-4157＋Keytruda或单独的Keytruda治疗，直至癌症复发或产生不可接受的毒副作用为止，主要临床终点是无复发生存期（RFS），次要临床终点是无远端转移生存期（DMFS）和总生存期（OS）。

在该临床试验中，107名高风险黑色素瘤患者接受了mRNA-4157+Keytruda联合治疗，而其余50名患者接受单独的Keytruda治疗。联合治疗组的107例患者中有24例（22%）复发或死亡，而单独使用Keytruda的50例患者中有20例（40%）复发或死亡。两组患者的中位随访时间分别为23个月和24个月。 mRNA-4157+Keytruda联合治疗组的12个月无复发生存期（RFS）比例为83.4%，而单独Keytruda治疗组为77.1%。在18个月时，这一数字分别为78.6%和62.2%。 mRNA-4157疫苗报告的不良事件与先前在早期I期临床试验中观察到的一致，Keytruda的安全性也与早期研究一致。治疗相关≥3级不良事件的患者数量在两组之间相似（联合治疗组为25%，单独Keytruda治疗组为18%）。

在意向治疗人群（ITT）中，与单独Keytruda治疗相比，mRNA-4157+Keytruda联合治疗的无复发生存期（RFS）益处在肿瘤突变负荷（TMB）高水平亚群和非高亚群中都保持不变。Moderna和默沙东表示，将在后续临床试验中进一步探索TMB与mRNA-4157治疗效果之间的关联。Moderna和默沙东都在研发癌症疫苗的公司之列。而在2022年9月，另一家mRNA疫苗巨头BioNTech报告了其候选CAR-T细胞疗法BNT211与mRNA疫苗联合治疗复发或难治性晚期实体瘤患者的I/II期临床数据，在21名可评估的患者，客观缓解率为33%，疾病控制率为67%。 除了Moderna-默沙东和BioNTech之外，其他正在开发个性化癌症疫苗的公司还包括罗氏及其子公司Genentech，Nykode，Gritstone bio，Nouscom。在国内，艾博生物、斯微生物、新合生物、嘉晨西海、启辰生、康德赛等公司也在开发基于mRNA的个性化癌症疫苗。

参考资料： https://www.genengnews.com/topics/drug-discovery/vaccine-development/aacr-moderna-merck-present-positive-data-for-personalized-cancer-vaccine/