抗体-药物偶联物（ADC）的设计原理与作用机制

自1986年美国食品药品监督管理局（FDA) muromonab-CD3 用于治疗器官移植反应以来，单克隆抗体类药物在基础研发和临床应用等方面取得飞速发展。目前已经获批在临床应用的单克隆抗体主要用于癌症、心脏病、感染性疾病、免疫系统疾病等方面的治疗，而这其中又有近半数用于治疗肿瘤。除治疗功能外，单克隆抗体能够与肿瘤细胞表面抗原特异结合，并通过多种生物学作用机制发挥作用，这一特点使其成为开发新型高效、靶向药物输送载体的有利工具。

随着近年来生物医药先进技术的发展以及多学科之间先进技术的交叉，药物靶向输送的设想不断得到实现，基于抗体的靶向药物成为当前抗肿瘤药物研究非常活跃的领域。在众多以单克隆抗体为载体的新型靶向药物研究中,抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugates, ADCs)是目前的研究热点之。ADCs是将具有高效细胞毒活性的药物通过化学、生物学等方法偶联到单克隆抗体上，利用抗体与抗原的特异性亲和作用，将连接的药物靶向输送至肿瘤细胞部位，以增强抗体治疗活性、提高细胞毒药物杀伤肿瘤细胞的靶向性，并降低其对正常组织毒副作用的一种新型主动靶向药物。

ADCs的设计原理

细胞毒药物化学治疗至今仍是药物治疗肿瘤的主要方式。但在全身用药的情况下，化疗药物不仅对肿瘤细胞具有杀伤作用，还会对正常细胞造成损伤，并引重的不良反应。正常细胞的非特异性毒性使大部分化疗药物的治疗窗（therapeutic window）偏窄。很多化疗药物只有在最大受剂量下使用才能获得有效果。另外，由于缺乏对肿瘤细胞的选择性，化疗药物也容易产生多药耐药性（MDR）。因此，让化疗药物对肿瘤细胞具有靶向性，成为降低其非特异，提高其治疗效果的有力手段。

单克隆抗体在对肿瘤细胞的特异性和靶向性方面具有独特优势。尽管抗肿瘤作用机制复杂，治疗型单克隆抗体仍然在临床得到了广泛的应用。由于对肿瘤细胞抗原具有高性亲和力，单克隆抗体的应用价值不仅体现在治疗方面，它同时还是药物靶向输送的理想载体。利用单克隆抗体对肿瘤细胞表面特异性抗原的高亲和力，足以将化疗药物或其他伤肿瘤细胞的药物靶向输送至肿瘤病灶部位。当抗体与肿瘤细胞表面抗原结合或被肿瘤细胞内吞后，化疗药物在肿瘤细胞周围或肿瘤细胞内部以活性形式被释放并发挥杀伤肿瘤的作用。

ADC由抗体、细胞毒药物和化学接头组成。一般来说，ADC开发需要考虑所有这些关键成分，包括靶抗原、抗体、细胞毒性有效载荷、接头以及偶联方法的选择。

理论上，好的ADCs药物：

在经过血液循环到达肿瘤部位之前偶联在抗体表面的细胞毒药物不应与抗体解离释放；

游离药物在血液循环中的浓度应该极低，这样才能最大限度地减少ADC对非靶部位的损伤；

另外经过结构修饰后，单克隆抗体与肿瘤细胞抗原的亲和力与“裸”抗体相比不能明显降低，以保证药被主动、有效地输送至肿瘤部位；

偶联物到达肿瘤细胞内部后细胞毒药物要以活性形式有效释放。

ADCs的作用机制

ADC的抗体部分与肿瘤细胞上特异性表达的抗原结合后，被细胞内吞/内化以形成早期内体，然后成熟为晚期内体，最后与溶酶体融合。细胞毒药物最终通过化学或酶介导的溶酶体释放，通过靶向DNA或微管导致细胞凋亡或死亡。当释放的细胞毒药物是可渗透的或可跨膜的时，也可能诱发旁观者效应，以增强ADC的功效。药物的旁观者效应可能改变肿瘤微环境，进而可能进一步增强ADC的杀伤作用。

此外，ADC的肿瘤治疗活性还与抗体介导的ADCC、ADCP和CDC作用有关。一些ADC的抗体Fab片段可以与病毒感染细胞或肿瘤细胞的抗原表位结合，而Fc片段与杀伤细胞（NK细胞、巨噬细胞等）表面的FCR结合，从而介导直接杀伤作用。

ADC的抗体成分可以特异性结合癌细胞的表位抗原，抑制抗原受体的下游信号转导。例如，T-DM1的曲妥珠单抗可以与癌细胞的HER2受体结合，阻断HER2与HER1、HER3或HER4之间异二聚体的形成，从而抑制细胞存活和增殖的信号转导途径（如PI3K或MAPK），诱导细胞凋亡。

打赏