【医药.Plus】药品质量人专属的抗抑郁症药物百科

药苑杂谈

YAOYUANZATAN

近年来，抑郁症越来越被人们所重视，其发病群体正不断年轻化，这类疾病的用药规模也呈现上升趋势。面对如此庞大的市场体量，如何把控抗抑郁症药物的质量风险成为质量人员必须要思考的问题……

01、抑郁症治疗现状

据世界卫生组织（WHO）的最新统计和《2022年国民抑郁症蓝皮书》所述，全世界大约有上亿人正在收到抑郁症的折磨，其中女性患者的发病率比男性患者高。抑郁症（英文缩写：MDD）已经成为日常生活中的常见疾病，下图展示了常见的抗抑郁症治疗药物。

图1. 常用治疗药物

02、关于抑郁症国内外法规海外地区

图2. 欧洲药品管理局（EMA）官网

图2所示，欧洲药品管理局（EMA）官网在2016年下半年发布了题目为“Concept paper on the need for revision of the guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment of depression”的重要文件，这份文件中重点强调了关于修订抑郁症药物临床研究指南的部分内容。

其中，有一些内容值得质量人员仔细解读：

Part1：The current guideline distinguishes between requirements for trials to study monotherapy in treatmentresistant depression(TRD) and trials to study augmentation/add-on treatment in case of insufficientresponse to monotherapy.

译文：现行指南区分了研究顽固性抑郁症(TRD)单药治疗试验的要求和在单一疗法反应不足的情况下研究强化/附加治疗的试验。

解读：申请人在递交临床资料时也需针对TRD患者和部分应答受试者，考虑交叉设计的统计分析方法。

这种分析方法能够对比出不同的干预措施或者使用不同的治疗方法所产生的不同结果；因此，通过这种方法，就能都判断出这些方法的治疗效果如何，从而得出更加精准的结论；

但是这种分析方法也会有一个弊端，就是会花费更多的时间和精力，也会存在用药序贯性方面的问题，有利有弊，可以让研究者根据实际情况酌情选择最优的分析方法。

Part2：In addition, a number of methodological issues in the way clinical trials in depression are conducted

译文：此外，在抑郁症的临床试验中，还存在许多方法学问题。

解读：制药企业在申报抗抑郁症药物时，要做充分的临床阶段方法学研究，此前存在企业申报临床阶段资料时，因为方法学问题被提出过发补。

在这一方面，国内的审核人员参考的是CDE发布的新药临床相关技术指南和相关技术要求，一般会让申请人补充提供的药学研究信息（临床阶段）汇总，缺失的信息包括液相/气相检测杂质的图谱、分析方法类文件、检测限等、质量标准制定依据等；其中一些数据基本在研发阶段就已经制定，需要申请人以表格的形式整理汇总后提供给审评老师。

根据我司申报类似产品的经验，审评老师关注的重点是杂质限度及研究策略。在动物毒理研究中，老师会根据ICH相关指导原则，判定申请人制定杂质的控制程度：属于不控制、宽松或是严格。

目前来看，审评宗旨所体现的整体趋势：科学合规的原则会贯穿整个审评过程。

Part3：Now being discussed in the scientific community including the reasons for increasing placebo.

译文：科学界正在讨论增加安慰剂的原因

解读：要求申请人在申报抗抑郁症药物过程中，关注对于Placebo（安慰剂）的研究，必要时提供安慰剂选择的研究资料，在临床试验中部分研究会将Placebo作为对照试验进行测定，部分安慰剂存在能够改变血压和心率的情况。

国内政策

我国相关法规中，在国家药品审评中心（CDE）发布的《治疗抑郁症药物临床试验技术指导原则（征求意见稿）》中也对抗抑郁症临床试验进行了如下规定：

Part1：对急性期疗效的持续作用必须通过至少一项为期 6个月的随机撤药试验或一项为期 6 个月扩展试验予以证明。还要进行有效病例数和缓解病例数的分析，并充分论证其临床意义。

解读：这意味着，在临床实验设计时除了遵循药物临床试验一般规律以外，还要考虑疾病的本身特点和其对临床试验的影响，并参考临床相关原则和ICH指导原则。

比如：考虑到部分患者没有按照方案进行用药、因自身原因退出试验组，又或者不按期接受随访等情况都会对试验结果造成严重影响，还需要制定受试者脱落的处理机制，保证数据完整准确。再有需要注意的是临床试验需要建立检查路径，这些检查路径原始截图、数据源代码是需要整理汇总提供给的。

Part2：药代动力学：应进行常规的药代动力学研究。特别是在量-效关系研究中对个体的血药物浓度进行研究。

解读：这就需要参考《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》在药物临床试验阶段对受试对象在单次给药、多次给药、制剂在不同剂量水平的吸收、分布、代谢等环节对药物吸收的影响进行研究。

03、相关法规——质量属性

国家食品药品监督管理总局曾经发布一则通告，要求停止销售、使用XX药业有限公司生产的氟哌噻吨美利曲辛片。究其原因，国家药监局飞检时发现该企业存在诸多不合规现象：

1.该企业存在多次更改高效液相工作站系统时间的问题（严重违反GMP中数据真实性要求）；2.“选择性使用检验数据，盐酸氟哌噻吨原料药杂质A经多次检验，企业选用符合质量标准的作为检验结果，未对不符合质量标准的结果进行调查分析，选择直接弃用”（严重违反GMP中数据完整性要求，检验记录涉嫌造假）；3.“为逃避检查，该企业还替换现场抽样样品。”（违反《药品质量抽查检验管理办法》（国药监药管〔2019 ]34号）第六条:“……不得转移、藏匿药品，不得拒绝提供证明材料或故意提供虚假资料。”的规定）

作为抗抑郁症药物，它的质量属性就至关重要，但该企业未能严格按照质量标准进行检验，选择性选择检验数据，且对检测出不符合质量标准的结果没有进行偏差分析，仅把样品弃用，这已经严重违反了药品管理法的规定，其存在严重的质量风险，最终该企业因违反《中华人民共和国药品管理法》及《药品生产质量管理规范》等有关规定，被国家食品药品监督管理总局要求海南省食品药品监督管理局立即依法收回其药品GMP证书并立案处理。

抑郁症已经越来越普遍和年轻化，也逐渐被人们所关注。因此，作为制药企业质量人员的各位，各位质量人必须更加注重抑郁症类药物的质量属性，客观公正的评价药品质量管理的实施状况，提高药品的质量管理水平，切实保证药品质量，杜绝假劣药品的形成和存在。

参考文献：                 

[1] WHO Depression website: https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/depression[Z].

[2] https://www.ema.europa.eu/en  

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