孙超/谢雯教授团队：深入挖掘肝硬化患者中衰弱的临床意义和价值：追本溯源，探颐穷理（第二篇）

2019年肝病领域顶刊JOH指出，世界范围内每年大约有200万例患者死于肝脏疾病，我国约有700万肝硬化患者，每年新发肝癌46万，乙丙肝感染者逾1亿，为社会带来沉重的医疗和经济负担。

为契合《“健康中国2030”规划纲要》中提出的将重大慢性疾病过早死亡率较2015年下降30%的目标，肝胆相照平台与天津医科大学总医院消化内科联合打造“肝研撷萃”精品栏目。

“肝研撷萃”由天津医科大学总医院孙超主任担任总编辑，范晓飞博士、惠洋洋博士、王晓雨博士、崔膑心博士任执行编辑，通过研读分享各种肝脏疾病诊断、治疗、预防和发病机制的前沿进展，结合团队自身的工作，为广大医生提供精进学术、助力临床的交流平台。

“肝研撷萃”第二十四期，继续分享上期孙超/谢雯教授团队分享发表于liver international 的一篇综述，以启迪临床。

摘要

衰弱是肝脏病学领域的一个新兴概念，最初描述一种经过广泛证实的老年综合征，特指对病生理应激变化的易感性增加。对肝硬化患者而言，衰弱的存在意味着患者处于体质耗费的状态，易受应激事件的不良影响，即使肝功能部分恢复到正常水平，衰弱状态也难以完全复常。

衰弱概念提出之后，对肝硬化患者进行衰弱评估的工具也接连涌现。肝脏衰弱指数（LFI，Liver Frailty Index）是一种基于功能表现的衰弱评价指标，已广泛用于门诊病情稳定的肝硬化患者，并较好地预测了疾病进展、死亡和住院情况。然而，用于评估衰弱的这些功能测试受限于患者病情危重或进展迅速。此时，需选择更适合上述情境的衰弱评估的其他替代方法。衰弱与各种肝硬化相关并发症/合并症之间的相互关系具有重要临床意义。 

因此，阐明这些复杂的关联进而探讨新的治疗目标或干预终点至关重要。尽管研究者已经努力尝试平衡针对衰弱治疗方案的可行性与可承受性，对这一综合征的有效纠正仍极具挑战性。一些小样本的临床试验表明，家庭锻炼和个体化营养治疗对肝硬化患者有所裨益，依从性高的患者相应表现出更好的治疗效果。   关键词：衰弱；躯体衰弱；多维衰弱；肝硬化；衰弱指数；肌少症  

关键点：

v  衰弱是肝脏病学领域的一个新兴概念。

v  对肝硬化患者而言，衰弱的存在意味着患者处于体质耗费的状态，易受应激事件的不良影响。

v  对肝硬化患者进行衰弱评估的工具接连涌现。

v  衰弱与各种肝硬化相关的并发症/合并症之间的相互关系具有重要临床意义。

v  平衡针对衰弱治疗方案的可行性与可承受性，有效纠正这一临床综合征颇具挑战性。

第一篇链接：孙超/谢雯教授团队：深入挖掘肝硬化患者中衰弱的临床意义和价值：追本溯源，探颐穷理      

4.发生与进展相关的机制

在医学领域有关衰弱的发病机制仍在不断探索研究中。在肝硬化人群中，特异性阐述衰弱发生和进展的研究很少，而现存文献中的大多数解释都是来自于合理的推断。在这里，我们根据基础、临床前和临床研究，归纳总结了可能的病生理因素，旨在为未来的研究提供更多思路（图2）。    

图2 肝硬化患者特异性衰弱的潜在病生理机制  

Mehta等进行了一系列认知测试，包括视觉注意力、处理速度、执行能力、认知功能、语言能力和记忆力，并阐明了认知表现与LFI之间的关系。其中强调每个认知测试，特别是经肝硬化-HE验证的动物命名测试，在衰弱中起着关键作用。HE的存在和伴随的高氨血症造成了大脑某些区域的突触和线粒体功能障碍，进而触发神经递质特征改变。  

另一个与衰弱相关的特征是免疫系统改变和慢性炎症的状态。我们既往研究表明，促炎细胞因子如IL-6和IL-8在患者经历肝功能急剧恶化时显著上升，并与表征的免疫稳态失调的生物标志物相关。实际上，免疫麻痹这种由循环免疫细胞失调、网状内皮系统失能以及蛋白质稳态受损介导的病理改变、和全身性炎症，一起构成了所谓的“肝硬化相关免疫功能障碍”。有趣的是，一些研究开发了可在小鼠中测量的“衰弱指数”，分析指出得分高的雌性小鼠血清促炎因子增加，提示存在慢性炎症。部分临床研究还指出了炎症对LFI评估的衰弱表型的影响：在肝脏疾病背景下，IL-6升高与并发衰弱独立相关。 

多种肝硬化相关并发症/病生理学紊乱同样与肠道菌群失调有密切联系，揭示肠-肝轴失调在衰弱发病机制中的重要作用。例如，Ponziani等指出，在肝硬化合并肌少症的患者中，作为衰弱标志物之一的Eggerthella属在肠道中显著富集，相反，肌少症患者中也观察到另一标志物Prevotella属的减少。推测可能的机制包括肠道菌群改变所触发的炎症反应和代谢紊乱，以及相应的躯体机能障碍。实际上，这两种内环境紊乱在机体存在广泛的重叠，协同内分泌免疫功能紊乱极可能加剧肝硬化患者中衰弱的发生与进展。    

5.肝硬化衰弱的临床意义和重要性

死亡率/住院 

越来越多的证据表明，无论采用何种评估方式，在不同的肝硬化人群中衰弱与死亡率和/或住院率都密切相关。Deng等发现，5MGS能够作为躯体衰弱的替代指标，并分析确定了其作为连续变量和二分类变量时对预后的评估能力。结果表明，慢速的5MGS和连续的5MGS都与住院肝硬化患者的2年全因死亡率独立相关，将5MGS纳入MELD-Na可以增强模型的预测效能。同样，另一项招募了126名CTP-B/C级或MELD≥12患者的研究也报道步速降低（<0.8m/s）与48个月随访期间不同时间点的死亡率显著升高有关。

FFP评估的衰弱也被证实具有预后价值。利用FFP评估的衰弱有助于对候补名单上的肝硬化患者优化器官分配，因此，MELD得分较低的患者也可以从更准确的评估和适宜的预康复计划中获益。Soto等也指出，FFP评估的衰弱肝硬化患者长期死亡的风险高出四倍。一项2021年的研究比较了门诊患者和对照组之间FFP定义的衰弱患病率，发现在肝硬化人群中衰弱和衰弱前期发生率均显著升高。此外，也有报道衰弱与住院-跌倒这一复合结局而非死亡独立相关；相较于对照组，肝硬化患者中握力降低最为明显，也显示了肌少症对衰弱的重要影响。

通过进行肝移植登记的118,954例肝硬化患者中进行的一项大规模研究，McCabe等发现Karnofsky评分确定的衰弱患者，因为功能状态受损和全身力量不足导致死亡风险增加了97％。另一项研究表明，CFS诊断的衰弱是中期死亡/需要移植治疗的门诊患者进行风险分层的有效手段，而这种预测效果与肌肉含量丢失无关，再次佐证了衰弱涵盖多维度构成的概念，包括了肌肉数量和功能。因此，我们团队初步探讨了FI定义的衰弱和CT定量的肌少症对221名住院肝硬化患者长期死亡率的影响。分析表明，整体衰弱和肌少症分别存在于14.5％和21.7％的研究人群中，并且同时罹患两种并发症的个体具有更高的死亡风险。有趣的是，小部分非肌少症患者 (11%) 也有衰弱，这意味着尽管有共同的致病驱动因素，多维衰弱不完全等同于肌少症。

大量的研究数据充分验证了LFI这一指标对肝硬化不良结果预测极具临床意义。Lai等指出，LFI评估的衰弱可以预测等待移植的肝硬化患者死亡率，其预测性能优于依赖主观临床评估或者HE/腹水这些门静脉高压相关的并发症。之后，在同一人群中开展了随时间衰弱变化情况与死亡之间关系的纵向研究，在纳入的1,000例肝硬化患者中发现，衰弱的恶化与移植等待名单中死亡风险显著增加有关，衰弱状态加重相较于稳定的患者死亡率增加。并且，LFI诊断的肝硬化衰弱针对不同病因和性别上仍有很好的预测价值，论证了这一指标的临床适用性和推广价值。Kardashian等的工作优化并提出了新的LFI截断值，以期提高预测能力和促进决策制定。Serper等的一项前瞻性队列，纳入了211名住院患者，发现作为连续变量的LFI得分升高，以及作为分类变量的LFI（≥4.5，提示衰弱）都与更高的全因死亡率相关。针对肝硬化相关并发症和衰弱之间相互作用的探索，发现LFI每增加0.1分，代偿期和失代偿期患者死亡/疾病进展风险增加5-6％。综上所述，这些结论明确了将LFI作为躯体衰弱评估指标常规纳入临床实践的合理性。值得注意的事，另外一项横向比较了四种衰弱评估方法的研究指出，LFI、SPPB、FFP 和CFS这些工具在肝硬化患者对预后具有相近的预测能力，可以依据临床需要灵活使用。

如前所述，HFRS是源自存储管理的数据，可用于在人群水平进行衰弱诊断。Mahmud等发现合并HFRS诊断的衰弱并接受非移植重大手术的肝硬化患者中，48.5％的患者有高风险的基线水平衰弱。此外，基线衰弱能够独立预测术后死亡率、住院时间延长和再入院。另一方面，慢加急性肝衰竭（ACLF）是肝硬化住院患者中一种非常严重的临床综合征，短期死亡率极高。2021年的一份研究报告指出，在ACLF患者中，HFRS定义的住院前衰弱增加了住院率，但对短期死亡率影响有限，因此针对这部分患者有必要制定特殊的风险缓解、随访流程和移植评估策略。

其他不良预后

残疾是指困难或依赖影响了独立生活所必需的活动，也是预测死亡率的重要指标。作为导致死亡负担的主要健康问题，衰弱已被证明与肝硬化患者并发或事后发作残疾密切相关，因此为这类易感人群提供额外的支持和资源来促进功能恢复是至关重要的。跌倒同样是一种后果严重的肝硬化相关并发症，与死亡、残疾和健康相关生活质量（HRQoL）下降有内在关联。Tapper等指出，“坐-立”测试是反应下肢力量和协调性的可靠衰弱指标，可以预测代偿期肝硬化患者（70%的CTP-A级）的受伤跌倒。通过测量一组常用的衰弱指标，包括步速、“坐-立”测试和KPS，步速与肝移植后误吸和肺部感染负相关，而较高的KPS与较短的气管插管时间显著相关。一项2022年的研究表明，通过LFI得分评估的躯体衰弱可以识别肝硬化患者中易出现急性肾损伤的个体，这一结果即使在校正慢性肾病的混杂因素后也不变。  

邓优

第一作者

首都医科大学医学博士在读，研究方向为脂肪肝的自然史及诊疗干预，失代偿肝硬化患者的再代偿等，以第一（含共同）作者在Journal of Hepatology、 Liver international等杂志发表SCI论文9篇，并多次在AASLD、EASL、中华肝病学会等国内外学术会议上做口头发言和壁报展示。 

孙超

通讯作者

副主任医师，本科毕业于北京大学医学部，天津医科大学医学/理学博士，日本兵库医科大学研究员。全国疑难及重症肝病攻关协作组（CNSLD）第五届全国委员。主持完成国家自然科学基金一项。担任SCI期刊Journal of Clinical and Translational Hepatology编委，Gene Expression编委，任职Portal Hypertension & Cirrhosis首届学术委员会。2020年在EASL（欧洲肝脏研究学会）年会做口头发言，2021年在AASLD（美国肝病研究协会）年会做壁板展示，2023年在JSH（日本肝脏学会）总会代表CHESS做特邀发言。获得EASL的“Full Bursary”和APDW的“Travel Grant”奖励。以通讯作者在Clinical Nutrition, Liver International, Cell Death & Disease, Hepatology Communications等杂志发表SCI文章60余篇，他引860余次，h指数17，研究成果被ASGE（美国胃肠内镜学会）和EASL发布的临床实践指南引用。目前研究方向为调节性细胞死亡在急慢性肝损伤中的作用机制，体成分异常、营养不良、衰弱、睡眠障碍以及微量元素对肝硬化预后的影响及干预措施。

谢雯

通讯作者

谢雯，主任医师、教授、博士生导师，首都医科大学附属北京地坛医院、国家传染病医学中心（北京）肝病中心主任，北京医学会肝病学分会候任主任委员，中国防痨协会结核病与肝病专业分会副主任委员，中国毒理学会临床毒理学分会副秘书长等，《肝脏》《临床肝胆病杂志》等多家杂志编委。主要从事失代偿期肝硬化患者的再代偿研究及脂肪性肝病、药物性肝损伤的临床及基础研究。主持及参与国家自然科学基金5项。以第一及通讯（含共同）作者在Journal of Hepatology、Clinical Gastroenterology and Hepatology等杂志发表英文论文20余篇；主编参编专著8本。  

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