【行研】CAR-T细胞治疗浅析

近年来，CAR-T免疫疗法除了被用来治疗急性白血病和非霍奇金淋巴瘤，经改进后也可用于部分实体瘤、自身免疫疾病、HIV感染和心脏病等疾病的治疗，应用前景愈发广阔。

CAR-T即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法 (Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy) ，是指将患者T细胞在体外进行基因修饰改造，并经过一定扩增和质检放行后，回输至患者体内的治疗手段。将肿瘤表面抗原受体嵌入T细胞后形成的CAR-T细胞与肿瘤细胞相互作用，分泌细胞因子、穿孔素等对肿瘤细胞进行杀伤。CAR结构组成一般包括识别肿瘤特定抗原的单链抗体(Single chain Fragment Variable，ScFV)、铰链区、跨膜区和胞内信号激活结构域。肿瘤相关抗原可以被CAR-T细胞中的ScFV直接识别并作用，无需主要组织相容性复合物(Major Histocompatibility Complex, MHC)进行抗原递呈，会引起剧烈的T细胞活化和强大的抗肿瘤反应。

图1. CAR-T作用机理 来源：N Engl J Med.，东北证券

CAR-T 疗法具有良好的特异性和持久性，可精准、高效地为患者提供治疗。2017年，由诺华研发的 CAR-T 细胞疗法 Kymirah 获美国 FDA 批准上市，是全球首个获批的 CAR-T细胞疗法。截至目前，全球共有8款CAR-T 产品上市，靶点多分布在BCMA及CD19，主要针对B细胞急性淋巴细胞白血病、大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。其中，FDA批准的6款CAR-T疗法，2022年合计销售额达27亿美元，较2021年的17亿美元增长明显。上市时间较早的两款CAR-T产品Yescarta 和 Kymriah 出现分化。Yescarta成为突破10亿美元年销售额的产品，同比增长达到 67%，而Kymriah销售额则出现缓慢下降。

表1.全球已获批CAR-T产品获批情况

来源：各公司2021年，2022年年报，中银证券，凯莱英整理

Abecma 是全球首款上市的 BCMA CAR-T 疗法，有效填补了多发性骨髓瘤适应症的空白。其上市第一年就斩获1.64亿美元的营收，2022年销售额达到了3.88亿美元，同比增长136%。我国传奇生物的 CAR-T 疗法 Carvykti 是全球第 2 款获批的 BCMA CAR-T，在上市首年累计实现销售额 1.34 亿美元。虽然上市时间落后于Abecma，但Carvykti 设计了两个靶向 BCMA的单域抗体，因此具有更强的亲和力，各项数据全面优于Abecma，成为“Best-in-Class”产品。据中银证券预测，BCMA CAR-T治疗市场远未达到市场饱和，未来市场前景广阔。目前国内已经有3款BCMA CAR-T产品提交上市，从初步数据来看，3款产品的ORR均能达到90%左右水平，整体展现出优于CD19靶点CAR-T 治疗的有效性和安全性。

表2.国内已提交上市BCMA CAR-T产品

来源：凯莱英整理

CAR-T细胞疗法在血液瘤领域发展地如火如荼，多款产品的完全缓解率已达到70-80%，显著延长了患者的生存期。但实体瘤CAR-T治疗难度显著高于血液瘤，需要对CAR-T细胞进行改造优化以提升疗效，目前未有产品获批，尚处于探索阶段。CAR-T 在实体瘤中主要面临 3 大挑战：（1）实体瘤细胞异质性较强，缺乏肿瘤特异性抗原；（2）CAR-T 细胞无法有效浸润肿瘤组织；（3）实体瘤复杂的免疫抑制微环境不利输送 CAR-T 细胞。

目前，研究人员正不断研发新的CAR-T 细胞治疗机制，力争通过改造CAR-T细胞以及联合疗法来攻克实体瘤。例如，通过在 CAR 片段中加入多种“开关机制”、“自杀机制”，来调节 CAR-T 细胞相关基因的表达，以增强 CAR-T细胞疗法的安全性和可控性。另外，研究者还发现利用强力霉素（doxycycline，DOX）诱导型 CAR 设计的Tet-on CAR-T细胞能调节CAR介导的治疗性T细胞活性，控制CAR-T细胞的潜在毒性，避免了简单使用自杀基因而永久破坏它们，增强CAR-T的持久性。联合药物控制也是提高CAR-T细胞安全性的有效措施。研究发现酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼（Dasatinib）可抑制主要在T细胞中表达的淋巴细胞特异性酪氨酸激酶（lymphocyte cell-specific tyrosinekinase，Lck），可快速、可逆地阻止CAR-T细胞活化。相关实验证明，达沙替尼可以作为一种方便、可逆且耐受良好的药理安全开关。

表3.部分已进入临床研究的实体瘤 CAR-T 产品情况

来源：凯莱英整理

目前全球进展最快的实体瘤CAR-T产品是科济药业的Claudin18.2产品CT041。CT041的胃癌适应症正在中国进行确认性Ⅱ期临床试验，计划2024年上半年提交NDA；同时，该产品的胃癌适应症正在北美进行Ⅰb期临床试验，2023年启动Ⅱ期试验。

作为创新疗法的代表，CAR-T探索之路才刚刚开始。从长远来看，技术突破将是未来发展的关键。

参考文献：

1.《2023 年 CAR-T 行业动态跟踪点评》中银证券，2023.4.1

2. https://mp.weixin.qq.com/s/3UI6AEOfgGTPm2Rx_Mk3LA