【技术】Payload-Linker优质供应保障，助力ADC药物实现卓越成就

抗体偶联药物（ADC）是由抗体（Antibody）、细胞毒性药物（Payload）通过连接子（Linker）链接构成的，这类药物通过靶向肿瘤细胞表面特异表达的抗原精准地引导药物到达病灶，在肿瘤内部释放出具有高效治疗作用的细胞毒性药物，最终特异性杀伤肿瘤细胞。因此，ADC药物具有巨大的临床治疗价值。

资料来源：WIKIPADIA

ADC药物在靶抗原、有效载荷、连接子以及偶联方式等方面的不同组合，使其在结构上存在多样性和复杂性，大分子生物组分、小分子化学组分以及偶联工艺均在制造、质量控制中存在诸多挑战。   而对于在ADC药物结构中起着关键作用的小分子化学组分--毒素（Payload）、连接子（Linker）以及其偶联方式（conjugation），会极大地影响了ADC药物药代动力学、毒理学、治疗指标、疗效等，因此对小分子组分在研发、工艺优化、工艺验证、注册申报、GMP产业化等各个环节的高效把控,是成就一个卓越ADC药物的关键。  

一、凯莱英|Payload-Linker高效优质一站式服务

凯莱英医药集团Payload-Linker团队服务于全球ADC药物的研发与生产，具有超过十年的毒素-连接子开发经验，已成功赋能40+IND和10+NDA项目，依托公司卓越的小分子研发生产能力，可提供从临床前到商业化的全链条服务，至今已服务40余个Payload-Linker产品由IND到工艺验证，助力客户解决Payload-Linker研发生产中的技术难点，加快研发效率，节约投入成本，助推产品走向卓越造福患者。  

Payload-Linker Medichem--早期研发支持

凯莱英Payload-Linker团队与全球研发动态保持同频，持续对进展较快、前景较好的新型毒素、连接子进行验证，在多个新型PL项目上已有储备，可协助客户快速启动PCC的筛选，或在现有中间体基础上快速启动新型Payload/Linker的开发。  

Payload-Linker CMC定制--Development and Production

依托集团储备成熟的CMC工艺，储备丰富的合成技术，完善详尽的化合物、杂质研究方法，> 100 building blocks 库存支持药化研究，支持高效筛选并迅速优化，可在 4~5 个月交付GMP批次Payload-Linker产品，还可提供体内体外验证的一体化升级服务。

Payload Linker 项目周期

Payload-Linker产品模式：--成品库

已建立丰富的Payload-Linker关键原料/中间体供应库存，包括50个以上关键中间体和Payload-Linker常见结构，及超过100个手性杂质/工艺杂质。  

二、凯莱英|多元的Payload服务

Payload是在ADC药物被内吞后发挥药效的“弹头”，大多是天然产物衍生的细胞毒素，这类分子复杂性高，导致合成路线复杂。此外，这些分子的毒性要求合成的最后一部分在高度密封设施中进行，这给开发和制造增加了挑战。   在常用Payload方面， 凯莱英医药集团Payload-Linker团队已经完成了超过40个Payload项目的成功交付，在其前体、衍生物、关键杂质等方面掌握了丰富的开发经验，凯莱英Payload-Linker库中储备的四款常用毒素如下：  

奥瑞他汀类毒素：其核心组成部分为Dil和Boc-Dap，团队已掌握其生产工艺并有数十公斤级库存。已经完成数个项目GMP生产，部分项目已推进至NDA阶段。对此类毒素进行了详细的手性杂质研究，具有15个以上的IND、4 个NDA项目经验。

奥瑞他汀类毒素

伊喜替康类毒素：前体三并环中间体目前已有千克级库存及对应手性杂质研究。已成功完成客户设计的此类毒素的工艺开发和GMP生产，具有10个以上IND、2个NDA项目经验。

伊喜替康类毒素

美登素类毒素：由前体AP3（生物发酵获得）经过化学转化得到。团队具备稳定的AP-3供应链及AP-3到DM1/DM4工艺开发经验。

美登素类毒素

PBD二聚体类毒素：团队具备SG3249 GMP生产经验及丰富的手性杂质研究。

PBD二聚体类毒素

在新型Payload方面， 凯莱英医药集团Payload-Linker团队与全球前沿毒素发展保持同频。针对目前研发进展靠前、富有前景的毒素，进行筛选验证，夯实工艺，高效持续为新型ADC药物的开发赋能。  

三、凯莱英丨高效的Linker服务

Linker作为抗体和Payload的连接片段，主要有两个功能：一是ADC药物未达到肿瘤细胞之前，确保ADC药物在血液循环过程中的完整性，避免提前释放导致脱靶毒性；二是在药物进入靶细胞后迅速有效释放Payload发挥杀伤作用。Linker影响ADC的许多重要特性，对药物的毒性和药效起到至关重要的作用。   连接子按照能否断裂分为可剪切Linker和不可剪切Linker。常见的连接子分类见下表：  

在常规Linker方面， 目前凯莱英毒素-连接子团队已经成功完成超过40个Linker项目的交付，积累了丰富的项目经验。对多肽类Linker和二硫键类Linker具有丰富的固相合成及液相合成和纯化经验，对高聚合PEG类Linker具有丰富的同系物控制经验和分析方法开发经验，对单价/多价连接头类Linker如Monovalent、Multivalent、Dendrimer、Polymer等不同类型Linker具有成熟的合成生产经验。  

在新型Linker方面， 凯莱英Payload-Linker团队除在常规Linker、分支状Linker经验丰富，在聚合物Linker的偶联也有充分的项目经验，此外在前沿的新型Linker方面与全球研发保持同步：如葡萄糖醛酸酶激活Linker、半乳糖苷酶激活Linker、磷酸酶（焦磷酸酶）激活Linker、硫酸酯酶激活Linker等。凯莱英在生物酶领域积累多年，已搭建高效的酶筛选、开发和进化平台，依托集团卓越的生物酶技术平台，凯莱英Payload-Linker团队在赋能新型ADC药物层面具备更优质可靠的服务保障。  

四、凯莱英丨可靠的生产管控

凯莱英拥有OEB5化合物的全流程生产线及优秀的粉尘控制能力(OEL≤10ng/m 3 )，实测暴露控制能力可达2.2ng/m 3 ，并具有美国食品药品监督管理局 (2014 & 2019) 审计的生产工厂，为全球客户生产高活 API提供一站式的优质服务。公司具有专门的HP生产厂区，具备6条刚性隔离器生产线、高活车间面积1800 m 2 + ，可满足20+生产项目同时开展，此外公司目前还有~5600 m 2 面积的高活车间在建。  

Payload-Linker生产车间  

五、凯莱英丨成功案例

2022年3月，Mersana在学术期刊《有机工艺研究与开发》（Org. Process Res. Dev., Impact Factor 2021: 3.3）发表论文：Process Development and GMP Production of a Conjugate Warhead: Auristatin F‑HPA-Ala/TFA (XMT-1864/TFA）。该工作由凯莱英与Mersana合作完成。  

XMT-1864是Mersana在研潜力产品，其结构是一种基于天然和非天然氨基酸组成的一个通过酰胺键连接的羟丙基丙氨酸的侧链。凯莱英与Mersana合作，对合成路线进行研究，并开发出高收率、高质量、可实现商业化生产的工艺。   在凯莱英高活车间成功进行多批次公斤级规模的GMP生产，完成了商业化生产验证。产品总收率，纯度和异构体杂质控制都取得了很好的结果，满足后续注册申报需求。整体工艺验证过程缩短了四个月，对推动其加快上市具有重要意义，因此获得客户颁发的“卓越项目奖”等荣誉。  

六、结语

ADC药物疗效随着研发技术成熟不断获得临床验证，跨国药企持续加码ADC研发投入，使ADC药物研发愈加火热。而创新研发企业对ADC药物各组分的优质供应保障需求日益增强，鞭策着相关CDMO企业提升自身服务优势，更好地赋能合作企业发展。 

凯莱英医药集团作为全球领先的CDMO服务供应商，近年依托小分子领域积累的竞争优势，推动化学大分子、临床研究服务、制剂、生物大分子、合成生物技术等新业务快速发展。为更好服务生物大分子业务，全资子公司凯莱英生物推出ADC药物一站式CDMO服务平台，在协同集团Payload-linker卓越专业能力的基础上，提供包括抗体中间体及原液偶联和制剂灌装的ADC药物一站式CMC服务，充分保障客户知识产权，制定坚实的质量体系，拥有可信赖的全流程项目管理办法，以及具有市场竞争力的商务优势，助力ADC产业腾飞！