Nature 最新研究证明空气污染物促进肺腺癌的发生

众所周知肺、皮肤、鼻等屏障器官直接受到环境的影响，从不吸烟者肺癌（LCINS）是英国癌症死亡的第八大常见原因，与吸烟者肺癌相比，具有明显不同的临床和分子特征。LCINS经常携带具有致癌EGFR突变的腺癌，这可能是因为种系遗传学、种族、氡暴露、职业致癌物暴露和空气污染等原因导致得。空气污染每年造成7万人死亡，颗粒物（PM）是空气污染的关键成分，按空气动力学尺寸分类。≤2.5 μm （PM2.5）的细颗粒能够深入肺部，并与多种不良健康影响有关，包括心脏病和肺癌。传统上，人们认为致癌物通过直接诱导DNA损伤来引起肿瘤。[1-2]

然而，最近的研究数据表明，在LCINS中没有检测到外源突变的致癌分子特征，来自表明空气污染物可能会促进肺组织微环境中的炎症变化。研究人员发现[3]从不吸烟者或轻度吸烟者中EGFR突变驱动的肺癌更常见，32，957例EGFR驱动的肺癌病例的发病率与空气污染的PM2.5显著关联。功能性小鼠模型显示，空气污染物导致巨噬细胞流入肺部并释放白细胞介素-1β，从而导致EGFR突变肺泡II型上皮细胞内的祖样细胞状态，从而促进肿瘤发生。对来自3个临床研究的 295 名个体的组织学正常肺组织的超深突变分析显示，分别在 18% 和 53% 的健康组织样本中存在致癌 EGFR 和 KRAS 驱动突变。

图1. 探索癌症与空气污染之间的联系  

研究人员接下来分析了来自三个国家（英格兰（92%白人）;韩国（>99% 亚洲人）和台湾（>98%亚洲人））的数据，以探索不同PM2.5值的空气污染、种族之间EGFR驱动的肺癌发病率。在每个国家，PM2.5水平（每个地理区域的平均浓度）、3年内个体暴露于空气污染水平和EGFR驱动的肺癌发病率之间存在显著的关联（图1. a–d）。

图2. PM促进肺部肿瘤发生  

接下来，研究人员使用LUAD的基因工程小鼠的实验结果表明，表达致癌EGFR的罕见散发性肺上皮细胞在10周内扩增形成浸润前肿瘤（图2. a，b)，暴露于PM后10周对基因改造小鼠的分析显示，与PBS空白对照组对比，PM值与浸润前肿瘤的数量呈剂量依赖性增加（PBS与5μg PM相比，P = 0.047；PBS与50μgPM相比，P = 0.0007；图2b)。同样研究人员还发现不管诱导EGFR突变之前还是之后暴露于PM2.5污染空气，均促进了肿瘤细胞的发生。

图3. PM暴露后EGFR突变细胞的祖细胞样能力增加  

肺巨噬细胞和当暴露于PM时释放炎性细胞因子，可能是肿瘤促进的核心。研究人员从未暴露于PM诱导EGFR的基因改造小鼠中分离出AT2细胞（肺腺癌起源的可能祖细胞，EGFRL858R突变在PM暴露后，AT2细胞被转录重编程为这种祖细胞状态）离体表达并与体内暴露于PM或PBS的巨噬细胞共培养进行共培养（图3E)。PM暴露的间质巨噬细胞和肺泡巨噬细胞均极显著增加了EGFR突变AT2细胞的OFE类器官形成效率，PM诱导的炎症的关键介质起源于巨噬细胞。IL-1β可能是肿瘤促进和污染物驱动的细胞状态变化的关键分子介质。IL-1β在PM治疗的肺中上调，主要出现在CD68巨噬细胞内。PM暴露期间用抗IL-1β抗体处理足以减弱EGFR驱动的LUAD形成（P = 0.034;图3G)。

总的来说，PM暴露的巨噬细胞足以在EGFR突变AT2细胞中诱导祖样细胞状态。此外，巨噬细胞是响应PM的IL-1β的关键来源，IL-1β信号传导是促进PM介导的EGFR驱动的LUAD所必需的。

Ref：

[1]. Carrot-Zhang J, et al. Genetic ancestry contributes to somatic mutations in lung cancers from admixed Latin American populations. Cancer Discov. 2021;11:591–598.

[2]. hang T, et al. Genomic and evolutionary classification of lung cancer in never smokers. Nat Genet. 2021;53:1348–1359.

[3]. Hill W, Lim EL, Weeden CE, et al. Lung adenocarcinoma promotion by air pollutants. Nature. 2023;616(7955):159-167. doi:10.1038/s41586-023-05874-3.