全球新药进展早知道7.27

药物研发进展

1.治疗慢性肾病，勃林格殷格翰&礼来重磅SGLT2抑制剂恩格列净再获批准

7月26日，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）与礼来（Eli Lilly and Company）联合宣布，欧盟批准Jardiance（empagliflozin，恩格列净）用于治疗慢性肾病（CKD）。新闻稿指出，恩格列净是首款在CKD患者中与安慰剂相比，统计显著降低所有原因造成住院风险的钠葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂。慢性肾病是一种严重的进行性疾病，影响全球近7亿人口。患者由于肾脏受损导致无法正常过滤血液，因而产生与液体和电解质相关的并发症，以及体内的废物积累。导致此病最常见的原因为糖尿病、高血压和肾小球肾炎。慢性肾病可能会进展导致肾功能衰竭，患者的心血管疾病（包括心脏病和中风）风险也更高。恩格列净是一款每日口服一次、高选择性的钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，在血糖水平较高的2型糖尿病患者中，抑制SGLT2可阻止糖被肾脏再吸收，从而让更多的糖分从尿液中排出。此外，恩格列净还可防止盐的再吸收，从而增加体内盐的排泄，并降低身体血管系统的液体负荷。恩格列净诱导的体内糖、盐和水代谢变化，可能有助于减少心血管死亡。它已经获得FDA批准，用于降低心力衰竭成人患者心血管死亡和因心力衰竭住院的风险。这一批准是基于名为EMPA-KIDNEY的随机双盲、国际性3期临床试验。试验结果显示，与安慰剂相比，恩格列净能够降低患者肾脏疾病进展或心血管死亡风险28%（HR：0.72，95% CI：0.64-0.82，P<0.000001）。与安慰剂组相比，SGLT2抑制剂在慢性肾病患者身上，能够显著降低因任何原因所造成住院的风险。恩格列净可降低住院风险达14%（HR：0.86，95% CI：0.78-0.95，P<0.0025）。

2.首个！FDA批准Tarsus新药Xdemvy治疗常见眼科疾病

7月26日，Tarsus Pharmaceuticals宣布，美国FDA批准Xdemvy（lotilaner滴眼液，0.25%）用于治疗蠕形螨性睑缘炎。根据新闻稿，Xdemvy是美国FDA批准的首个直接靶向疾病根本原因的蠕形螨（Demodex）治疗药物。蠕形螨性睑缘炎是一种常见但经常被误诊或诊断不足的眼睑疾病，由蠕形螨侵袭引起。蠕形螨是人类皮肤上最常见的体外寄生虫。蠕形螨性睑缘炎的特征是发红、炎症、睫毛缺失或方向错误。Xdemvy（曾用名：TP-03）是一种新型处方滴眼液，旨在通过靶向疾病的根本原因-蠕形螨侵扰来治疗蠕形螨性睑缘炎。Xdemvy中的活性成分是lotilaner，这是一种通过选择性抑制螨虫的GABA氯离子通道来根除蠕形螨的分子。由于其具高度亲脂性，可促进其在螨虫所在睫毛毛囊的油性皮脂中的吸收。这次FDA的批准是基于两项随机双盲、多中心、溶剂对照研究（Saturn-1和Saturn-2）的结果，旨在评估Xdemvy在833例患者中的安全性和疗效，其中415例患者接受了Xdemvy。蠕形螨性睑缘炎患者以1：1的比例随机分配至Xdemvy组或溶剂组，并在6周期间对每只眼每日给药两次。每项试验中，到第43天呈现明显疗效，眼睑呈现显著改善，病征蜡质硬壳堆积（collarette）减少到每侧上眼睑不超过2个，一些患者早在第2周时就观察到改善。此外，两项试验在第43天，终点螨虫根除（螨虫密度为0螨虫/睫毛）和红斑治愈（0级）亦显示统计学显著改善。Xdemvy通常显示良好的安全性与耐受性。研究中观察到的最常见眼部不良反应为滴注部位刺痛和灼热，有10%的患者报告此情形。

3.上海生物制品研究所贝伐珠单抗生物类似药申报上市

7月26日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，上海生物制品研究所递交了贝伐珠单抗注射液生物类似药的上市申请，并获得受理。公开资料显示，贝伐珠单抗则是一款抗血管内皮生长因子（VEGF）单抗注射液。贝伐珠单抗可以选择性结合VEGF，通过阻断VEGF与其血管内皮细胞表面上的受体结合，阻断PI3K-Akt/PKB和Ras-Raf-MEK-ERK等信号通路的传导，从而抑制血管内皮细胞的生长、增殖、迁移以及血管新生，降低血管渗透性，阻断肿瘤组织的血液供应，抑制肿瘤细胞的增殖和转移，诱导肿瘤细胞凋亡，从而达到抗肿瘤的治疗效果。作为抗肿瘤血管生成的代表药物之一，贝伐珠单抗注射液已被广泛用于多种恶性肿瘤的治疗。目前，该产品原研药罗氏（Roche）的安维汀（Avastin）已在全球获批用于治疗多项实体瘤，其中在中国已获批治疗非小细胞肺癌、转移性结直肠癌、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、卵巢癌和宫颈癌等适应症。公开资料显示，上海生物制品研究所现隶属于中国医药集团中国生物技术公司。该公司目前正在研发阶段的重点科研项目是抗体药物系列化产品、基因工程新型疫苗系列化产品、各类重大疾病的新型治疗制剂、病毒类多联多价疫苗、以及针对新发突发传染病的相关疫苗等。

4.智飞生物疫苗产品四价流感病毒裂解疫苗上市申请获受理

7月26日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，智飞生物全资子公司智飞龙科马生物递交了四价流感病毒裂解疫苗的上市申请，并获得受理。根据智飞生物公开资料，该产品用于预防本病毒株引起的流行性感冒。流感是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，其抗原性易变，传播迅速，每年季节性流感流行在全球可导致数百万重症病例，严重危害人群健康。儿童是流感的高危人群，感染后可能会引发重症肺炎、坏死性脑炎、暴发性心肌炎等流感相关严重并发症，甚至会导致死亡。接种流感疫苗是最经济有效的预防手段之一，但目前中国针对6~35月龄可供选择的全剂量（15μgHA/毒株）四价流感疫苗有限，需要更多强效安心的疫苗选择。根据智飞龙科马公司官网，该公司在研的四价流感病毒裂解疫苗系用世界卫生组织（WHO）推荐的病毒株A型H1N1、A型H3N2、B型Victoria流感和B型Yamagata系分别接种鸡胚，经培养、收获病毒液、病毒灭活、纯化、裂解后制成，包括儿童型和成人型两种剂型，用于预防本病毒株引起的流行性感冒。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，智飞龙科马已完成一项1期临床研究，评价四价流感病毒裂解疫苗按不同剂量在6~35月龄人群中接种的安全性和免疫原性；已完成一项3期临床试验，以随机、盲法、阳性对照评价四价流感病毒裂解疫苗在3岁及以上人群中接种以预防流行性感冒的免疫原性和安全性。此外，智飞龙科马生物还正在开展一项3期临床研究，评价四价流感病毒裂解疫苗在6-35月龄人群中接种的免疫原性和安全性，针对适应症为预防H1N1、H3N2、B（V）、B（Y）株病毒感染引起的流行性感冒。

5.诺诚健华泛TRK抑制剂zurletrectinib获批在儿童患者中开展临床试验

7月26日，诺诚健华宣布，其自主研发的第二代泛原肌球蛋白受体激酶（TRK）小分子抑制剂zurletrectinib（ICP-723）获批在儿童患者（2周岁到12周岁）中开展临床试验。据悉，这是zurletrectinib在成人患者中显示良好安全性和有效性、在青少年（12周岁到18周岁）患者中开展临床研究后，又在儿童患者中开展的临床研究。Zurletrectinib是诺诚健华研发的1类创新药，用于治疗携带NTRK基因融合阳性的晚期或转移性实体瘤，包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌、肉瘤等，以及对第一代TRK抑制剂产生耐药的患者。该产品有潜力为NTRK基因融合的实体瘤患者提供广谱抗癌疗法。根据诺诚健华公开资料，在已经完成的临床研究中，zurletrectinib的2期推荐剂量（RP2D）确定为8毫克，多种剂量下不同实体瘤NTRK基因融合阳性患者中，总缓解率（ORR）为75%。基于获得的概念验证（POC）数据，诺诚健华正在推进该产品在中国的关键注册临床研究。诺诚健华联合创始人、董事长兼首席执行官（CEO）崔霁松博士说，NTRK基因融合在儿童肿瘤患者中更为常见。Zurletrectinib的临床研究拓展至儿童，由此将覆盖所有年龄的NTRK基因融合阳性患者。他们将继续加速推进zurletrectinib的临床试验，期待早日为患者带来更好的治疗选择。

6.博瑞医药BGM0504 II期临床获伦理批件

7月26日，博瑞医药发布公告，其控股子公司博瑞新创自主研发的BGM0504用于治疗2型糖尿病和肥胖的II期临床研究方案通过了牵头医院中南大学湘雅三医院伦理委员会的审批，并获得《中南大学湘雅三医院伦理委员会审批件》。BGM0504注射液是公司自主研发的胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GLP-1R/GIPR）双重激动剂，属于境内外均未上市化学药品1类创新药。2022年12月，BGM0504获国家药监局批准开展减重和2型糖尿病适应症临床试验。BGM0504注射液已完成Ia期临床试验。初步数据显示，BGM0504注射液安全性和耐受性良好。在2.5-15mg剂量递增范围内，所有不良反应均为1～2级，未观察到3级及以上不良反应；暴露量（Cmax和AUC0-t）高于等剂量Tirzepatide（文献数据），具有线性比例化剂量反应关系。此外，药效学相关指标还观察到剂量相关性的体重降低，2.5-15mg剂量下给药期末随访（第8/15天）平均体重较基线期下降3.24%~8.30%。基于前期临床试验获得的良好安全性，博瑞新创将与中南大学湘雅三医院等研究机构合作开展“评估BGM0504注射液在非糖尿病的超重或肥胖受试者中多次给药的安全性、耐受性、PK/PD特征和有效性的随机、双盲、安慰剂平行对照II期临床研究”和“评估BGM0504注射液在2型糖尿病患者中多次给药的安全性、耐受性、药代动力学和药效学特征的随机、双盲、安慰剂及阳性药平行对照IIa期临床研究”。

7.翰森制药近2亿美元引进！血液疾病创新疗法在中国申报临床

7月26日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，Keros Therapeutics与翰森制药附属公司翰森生物共同递交了1类新药HS-20106注射液的临床试验申请。翰森制药通过一项近2亿美元的合作获得了该产品在中国内地、香港和澳门地区的独家权益。公开资料显示，KER-050是一种“工程化的配体捕获体”，由经修饰的TGF-β受体（即激活素受体IIA型）配体结合区域与人源抗体的Fc区域融合而成。根据Keros公司官网资料，KER-050属于激活素受体IIA型（ActRIIA）融合蛋白，旨在选择性抑制TGF-β配体，包括激活素A。激活素A属于TGF-β超家族成员，它的升高与骨丢失、转移和骨髓受损增加有关。KER-050被设计为结合并抑制激活素A，具有通过靶向多个细胞系来改善骨髓和恢复正常造血的潜力。基于已完成的1期临床试验和多项临床前研究的数据，Keros公司认为KER-050有潜力通过在造血中的细胞分化和成熟过程中发挥作用，增加红细胞和血小板的产生，同时改善骨骼健康和质量。根据ClinicalTrials网站，KER-050正在被开发用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS）和骨髓纤维化（MF）患者，相关临床试验均已进展至2期临床阶段。在MDS和MF中，骨髓微环境中的疾病影响可能导致贫血、血小板减少、中性粒细胞减少和急性髓系白血病风险增加。其中，MDS是一组罕见的血液系统恶性肿瘤，特点是患者无法有效生成健康的血红细胞、白细胞和血小板，导致虚弱、频繁感染、贫血和疲乏等。MF是骨髓癌的一种类型，临床表现通常包括体质性症状、贫血和脾脏肿大等。JAK抑制剂已被批准用于缓解MF症状，然而这类产品可引起血细胞减少，患者需要定期输注红细胞和血小板。

8.晶核生物靶向PSMA的核药疗法在中国获批临床

7月25日，晶核生物宣布其自主研发的1类新药“镥[177Lu]JH020002注射液”（管线代号为：JH02）在中国获得临床试验默示许可，拟开发治疗前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成年患者。根据晶核生物新闻稿，JH02是一款靶向PSMA的放射性核素疗法（TRT），已经于今年6月在美国获批临床。公开资料显示，PSMA是由前列腺上皮细胞分泌的一种II型谷氨酸缩肽酶。研究显示，PSMA在超过90%的前列腺癌细胞表面都出现了过表达，并且在晚期和去势抵抗性前列腺癌患者癌细胞中表达水平更高。此外多种肿瘤的新生血管内皮细胞也高表达PSMA，这些特点使PSMA成为肿瘤靶向治疗领域的重要研究对象。此外，前列腺癌是一种对放疗敏感的肿瘤。作为癌症治疗的支柱之一，放疗在杀死癌细胞的同时也会损伤健康细胞，产生严重的副作用。而靶向PSMA的放射性治疗药物有望增加放射性示踪剂在癌细胞内部的聚集，增强治疗效果。据晶核生物新闻稿介绍，JH02正是一款以PSMA为靶点的放射性核素疗法，具有高选择性、高特异性、肿瘤高摄取等特点，且能够长时间地结合并滞留在肿瘤部位，具有更高的安全性、更优的治疗效果以及更简单的生产工艺。该药还在中低表达的模型有较明显优势，进而为前列腺癌患者提供全新的药物选择。公开资料显示，晶核生物成立于2021年，致力于开发下一代靶向放射性核素疗法（TRT）。晶核生物由四位科学家联合创建，他们在TRT领域拥有多年的新药开发经验。晶核生物在公司创建之初就构建了核药开发的关键性专有技术平台，用于配体筛选、调制偶联因子（J-Linker技术）和临床转化等，从而使其产品管线快速推进。

9.信念医药血友病A基因治疗药物获批临床

7月25日，信念医药（Belief BioMed）宣布由其研发生产的BBM-H803注射液的临床试验申请已获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准。据悉，BBM-H803注射液是信念医药首款适用于治疗血友病A的基因治疗药物，该产品于去年12月获得美国FDA的孤儿药资格。血友病作为一种遗传性出血疾病，主要由凝血因子Ⅷ或Ⅸ基因突变引起。自发出血可能是由于患者凝血因子Ⅷ活性显著降低（血友病A）或因子Ⅸ活性显著降低（血友病B）导致，关节和肌肉反复出血可导致终身残疾。如今，预防和按需使用凝血因子替代疗法仍然是血友病的标准临床治疗。患者需要终生反复注射血浆源性制品或重组凝血因子以维持凝血功能。因此，开发能够治愈血友病的药物是科学家不懈追求的目标。BBM-H803注射液是信念医药研发的腺相关病毒（AAV）基因治疗药物，通过静脉给药将凝血因子Ⅷ基因导入血友病A患者体内，从而提高并长期维持患者体内凝血因子水平，以期达到“一次给药、长期有效”的治疗及预防出血效果。该产品使用了信念医药的工程化衣壳，其免疫原性更低，肝脏递送效率更高，临床拟用剂量较低，预期安全性更佳。前期已开展的探索性研究数据显示，受试者临床获益显著，且无任何严重不良事件发生。据悉，本次BBM-H803获批开展的是一项多中心、单臂、开放、单次给药注册临床研究，旨在评估单次静脉输注BBM-H803注射液在≥18岁且内源性凝血因子Ⅷ活性＜1IU/dL（即＜1%）的血友病A患者中的安全性和有效性。信念医药联合创始人、董事长及首席科学家肖啸博士表示：“盛夏时节、硕果盈枝，我们很高兴迎来信念医药的又一重要里程碑——BBM-H803注射液临床试验申请在中国成功获批！该款药物由公司自主研发和生产，主要用于治疗和预防血友病A成年患者出血，从目前临床数据来看，其在有效性和安全性方面均有良好表现。接下来我们将加速推进临床研究，以期尽早为患者带来全新治疗方案！”

行业资讯

开发下一代蛋白降解药物，安斯泰来聚焦创新多肽平台

7月26日，安斯泰来和PeptiDream宣布，双方达成一项研究合作和许可协议，为安斯泰来选择的两个靶标发现创新蛋白降解药物。根据两家公司的协议，安斯泰来将可以选择最多3个额外的靶标纳入合作。PeptiDream的专有多肽发现平台系统（PDPS），可以生成高度多样化的多肽库，并从库中高效地鉴定出针对给定靶标具有高亲和力和选择性的大环肽。大环肽集合小分子药物和大分子生物制品的多重优点，它具有高亲和力和特异性，能够抑制蛋白之间的相互作用，可以有效识别浅的相互作用界面和结合口袋，还具有口服的可能，发现适合先导化合物的速度和效率也较高。这些大环肽可以为开发靶向蛋白降解药物提供创新结合域。安斯泰来专注于针对常规手段难以靶向的靶标，开发靶向蛋白降解药物。根据协议条款，双方计划将PeptiDream的多肽发现平台系统与安斯泰来的药物发现能力相结合，发现多个新一代蛋白降解药物，靶向多样化靶标。安斯泰来将负责这项合作研究创造产品的开发和商业化。根据协议，安斯泰来将为PeptiDream提供30亿日元的预付款。针对每个靶标，PeptiDream有资格获得高达206亿日元的发现、开发和商业化里程碑付款。此外，PeptiDream 还有资格根据合作产生的任何产品的净销售额，收取个位数百分比的特许权使用费。PeptiDream旨在通过生产特殊环肽的新型创新药物，来满足未满足的医疗需求并改善全世界人民的生活质量。自2006年成立以来，公司基于一个独特的药物发现和开发平台，已生成数万亿肽库，并从库中高效地筛选出有前景、高选择性的非标准环肽。利用PDPS（Peptide Discovery Platform System）技术，公司促进肽药物发现、小分子药物发现以及使用肽-药物偶联物 (PDC) 的治疗和诊断药物的发展。目前，已与多家跨国药企合作，包括礼来、默沙东、罗氏、诺华、强生、盐野义等。

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