【医药.invest】一笔交易超百亿，慢性肠炎市场那么香？

导读

外媒披露，Roivant Sciences与罗氏就炎症性肠病（IBD）用药—RVT-310正在进行谈判且即将达成协议，前者可能以超过70亿美元的价格将RVT-3101的专利出售给罗氏；此前，Merck斥资108亿美金收购Prometheus，同样囊获IBD新药—PRA023（TL1A抗体）。

罗氏对于自身免疫性疾病有着优秀的布局，长效C5补体抑制剂Crovalimab（RG6107）在国内的上市申请已被纳入优先评审；然而一直在自免领域没有什么建树的“肿瘤领域龙头”Merck为何也选择重金押注针对IBD适应症的TL1A抗体？

180亿美金，血赚不亏？

炎症性肠病（IBD）属于一类慢性、进行性和复发性的肠道疾病，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。

IBD的常见症状（严重腹泻、疲劳和便血等）极度影响日常生活，并且辐射地区相当广泛，Prometheus Biosciences官方披露，仅在美国就有超过200万人深受IBD困扰。

而根据Gilaad G Kaplan等人提出的IBD流行病学模型，区别于欧美国家已处于患病率恶化期（Compounding Prevalence），包括中国在内的新兴工业化国家处于发病加速阶段（Acceleration in Incidence），尽管存量患者较少，发病率却在快速上升中。

发病率（橙色，Incidence）和患病率（蓝色，Prevalence）图. IBD发展的四个阶段

对于轻中度IBD患者，美沙拉嗪等口服氨基水杨酸、控释型的布地奈德仍是一线疗法，其中氨基水杨酸不属于免疫抑制剂，极少诱发常见感染等副作用风险。

然而IBD不易根治，我国的溃疡性结肠炎（UC）1年复发率超过40%，患者通常需要有效的持续性治疗。

全球范围内，在炎症性肠病（IBD）领域，随着处方率的提高和患者教育的持续普及，TNF（肿瘤坏死因子）抑制剂占据了大部分的市场份额。

但是，高达30%的患者对初始治疗没有反应，并且随着时间的推移，多达50%的患者会产生“继发性失效”（类似“耐药”）。

当下，IBD治疗药物的市场规模已突破140亿美元，而亚洲、东欧及拉丁美洲的IBD住院率均呈上升趋势，每年平均增幅可达4.44%。

Market Research Future预测，在2030年时，在欧美许多地区的IBD患病率将高达1%，市场规模有望增长至202.2亿美元，2023 ~ 2030年的复合年增长率（CAGR）为5.12%。

IBD领域，尤其是溃疡性结肠炎（UC），存在着未被满足的巨大临床需求，包括辉瑞在内的多家药企瞄准这一机会，选择全力押注。今年，在自身免疫性疾病领域出现的两项超过百亿美金的大额收购中，有一项就聚焦于这一适应症。

默沙东斥资108亿美金收购Prometheus Biosciences（简称“Prometheus”）囊获的核心管线PRA023，是一款靶向TL1A的人源化单抗。

随后外媒披露，罗氏将与Roivant Sciences（简称“Roivant”）就TL1A抗体RVT-3101达成超70亿美金合作。

不止于此，辉瑞已将目光转至下一代TL1A定向抗体，目前处于 I期临床阶段。

细胞因子的作用机制具有网络性（细胞因子靶向多个细胞；不同细胞因子呈现相互协同或制约的作用），这使得创新靶点的证伪过程十分艰难。

此前，默沙东和科伦博泰同样达成超百亿美金的合作，但是首付款仅为2.57亿美金，而属于细胞因子且赛道相对较冷的TL1A能让默沙东如此舍得和看重的原因，或许是因为其具有抗炎和抗纤维化双重特性，并且自带“精准医疗”标签。

仅仅多一种选择？

炎症性肠病（IBD）的用药阶段包括“诱导及转化治疗＋维持缓解治疗”。其中，诱导及转化治疗的标准目标是减轻患者症状甚至实现无症状，而第二阶段是防止病情复发，具体临床指标包括：临床缓解（Clinical Remission）和内窥镜缓解（Endoscopic Remission）。

获得临床缓解时，IBD仍然可能残留消化道炎症，使得患者处于其他各种不良预后的高风险中，内窥镜缓解（Endoscopic Remission）更为关键。

从历史数据来看，获批用于IBD治疗的抗TNF-α药物之间，疗效并无显著优劣之分，无论是用于“初始缓解诱导”还是“维持治疗”，相对于安慰剂组的缓解率大致为20~30%；

而溃疡性结肠炎（UC）领域首个具有里程碑意义的“头对头”生物制剂研究（III期VARSITY试验）中，Vedolizumab（维得利珠单抗，VDZ）比修美乐®的临床缓解率更佳，但是也能未突破40%。

图. RVT-3101临床数据 VS 历史数据对比

而在未经历过生物制剂治疗失败的溃疡性结肠炎（UC）患者中，尽管小分子药物乌帕替尼缓释片的内窥镜缓解率能够达到47%，但是带着黑框，恶性肿瘤、感染、重大心血管事件风险更高。

这样看来，虽然有“药王”修美乐等TNF抑制剂、VDZ和各类JAK抑制剂以及生物类似药分割市场份额，从RVT-3101所披露的数据来看，TL1A在IBD领域具有较强的竞争力。  

但是也有另一种可能，辉瑞/Roivant并没有选择强劲的对手。历史数据受限于患者基线情况、检验技术和临床指标更迭等因素的影响，当下的治疗格局、潜在竞品才能更为真实的体现出药物实力。

以我国患者数目不断增长，但是在疾病管理方面仍存在诸多不足（约70%的患者为中重度病程，而发达国家中仅占40%），治疗药物选择有限的溃疡性结肠炎（UC）为例。

默沙东斥巨资获得的PRA023暂时未披露【维持缓解治疗阶段】的临床数据，而RVT-3101（辉瑞/Roivant）开展的IIb期TUSCANY-2研究显示，经过56周治疗（导入期+维持治疗），对于全人群（All Comer Population），36%的患者实现临床缓解（表明疾病几乎痊愈，CR）；50% 显示内镜改善（表明疾病不活动或轻度）；21%表现出内镜缓解（疾病不活动）。

图. IIb期TUSCANY-2研究数据

50%的患者获得内窥镜缓解（Endoscopic Remission）是不是一个漂亮的临床结果，不仅取决于自身，还需要和竞争对手比一比。

鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂的疗效比较“温和”，暂时算是溃疡性结肠炎（UC）新药里的数据垫底值*，无论是Ozanimod还是辉瑞以 67 亿美元收购 Arena Pharmaceuticals 获得的选择性的SIPR1/4/5调节剂Etrasimod。

Ture North研究中：临床缓解率（10周时）：18% Ozanimod vs 6% placebo，临床缓解率（52周时）：37% vs 19%；ELEVATE UC 52中，半衰期短较，可能比Ozanimod脱靶毒更低；临床缓解率（52周时）：Etrasimod vs placebo：32% vs 6%

而IL-23 p19抑制剂却是另一番光景。

Risankizumab的III期COMMAND维持试验中，临床数据的样本量就偏大，并且其中约75%的患者在过去对至少一种溃疡性结肠炎疗法（生物制剂，JAK抑制剂和/或S1P受体调节剂）治疗失败。

考虑到这项III期纳入的是INSPIRE临床2b/3期试验中对诱导治疗产生应答的患者，而RVT-3101基线情况更优，但是维持治疗阶段没有“重新随机化分配（Re-randomization）”。

与Skyrizi（Risankizumab）相比，ARTEMIS-UC研究（12Weeks）和TUSCANY-2研究所展现出的TL1A靶点的临床定位，暂时只是“多一种选择”。

精准医疗 & 抗纤维化

抛开“资本游戏”，对于在自免领域没什么管线布局的Merk和经验相对老道的罗氏，“多一种选择”应该不值108亿美金或者70亿美金？那么品种本身究竟有什么亮点？

得资源者得天下

与其说是为PRA023买单，不如说Merck是花钱换取Prometheus的生物样本库。对于研发机构来说，与患者和试验数据一样，生物样本库也是值得重视的资源。

第一批聚焦【生物样本资源（例如美国格伊辛格卫生系统/ GHS）】的公司逐渐尝到甜头，因为它为基因发现、靶点识别和验证提供了更多的机会。

此前发布ALN-APP（RNAi疗法）I期中期结果的Regeneron（再生元）就是典型代表；而Prometheus建立的精准医疗平台Prometheus360将IBD患者的生物样本与纵向临床数据配对，基于患者遗传或生物学差异，发现TL1A及其配体DR3可作为IBD的治疗靶点，且携带特定生物标志物的亚组临床表现更佳。

抗纤维化buff叠加

常见并发症-肠纤维化（Fibrosis）是IBD领域的研究热点之一。目前认为，慢性炎症激活成纤维细胞 → 促进细胞外基质（ECM）分泌 → ECM持续在肠壁过度沉积→肠腔狭窄。

具有高水平TL1A的IBD患者和小鼠模型，发展成肠道狭窄的风险增加。Roivant披露的临床前数据显示，靶向TL1A药物可以抑制纤维细胞。

确实，获批的IBD治疗药物暂时没有发现“抗纤维化”这一项Buff，只能对症抗炎；但是，炎症环境中的纤维化可能是关键一环，所以靶向TL1A很有可能成为疾病修饰疗法（Disease modification，延缓甚至逆转疾病进程）。

不过，已有研究显示，TL1A介导的【成纤维细胞激活】可能依赖于特定的微生物种群，而IL-23同样在促进肠道纤维化中发挥重要作用，抗纤维化能不能成为TL1A的亮点还需要时间。

回到开头的疑惑，为什么选择炎症性肠病（IBD）？首先，IBD的市场体量较大；并且光靠意志力难以战胜疾病，粘液脓性便伴腹痛等情况使得适应症的可支付性相对较高。

此外，老药存在较大的未满足临床需求，现阶段的患者对于安全性忍耐度较高，同时在研产品的竞争格局还在形成中。被《Nat Rev Drug Discov》杂志称作“Rising stars”的Risankizumab注射液在国内布局的6项临床研究中，5项为炎症性肠病（IBD），也能从侧面印证这一趋势。

参考文献：                 

1. https://www.marketresearchfuture.com/

2. Gilaad G Kaplan, Joseph W Windsor. The four epidemiological stages in the global evolution of inflammatory bowel disease[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021 Jan;18(1):56-66.

3. www.wallstreetcn.com/livenews/2500244

4. Silvia D'Alessio, et al. Revisiting fibrosis in inflammatory bowel disease: the gut thickens[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022 Mar;19(3):169-184. 

打赏