全球新药进展早知道7.26

药物研发进展

1.诺和诺德血友病A长效疗法注射用培图罗凝血素α中国上市申请获受理

7月25日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，诺和诺德（Novo Nordisk）递交了注射用培图罗凝血素α的新药上市申请，并获得受理。公开资料显示，这是长效重组凝血因子VIII（FVIII）turoctocog alfa pegol（N8-GP），已在美国获批用于成人和儿童血友病A患者的预防性治疗和急性治疗。血友病A是由于缺乏凝血因子VIII而导致的一种罕见遗传性出血性疾病，以反复出血及其相关并发症为主要临床表现。若反复出血不及时治疗，可导致关节畸形或假肿瘤形成，严重者可危及生命。目前，血友病A的主要治疗手段是定期输注凝血因子VIII，但频繁的输注给患者的生活带来了极大不便。通过化学修饰延长凝血因子的半衰期，可以帮助血友病患者减少输液次数，减轻他们的治疗负担。N8-GP正是一款经聚乙二醇（PEG）修饰后半衰期得到显著延长的凝血因子。它在诺和诺德开发的重组FVIII蛋白turoctocog alfa（商品名：Novoeight）的基础上，将分子量约为40kDa的PEG修饰在turoctocog alfa的B结构域上，从而提高了半衰期。与非修饰FVIII产品相比，N8-GP在成人/青少年中半衰期延长了1.6倍，在儿童中半衰期延长了1.9倍。根据药物临床试验登记与信息公示平台，诺和诺德已完成一项在中国血友病A经治疗患者中评估N8-GP治疗和预防出血事件的有效性、安全性和药代动力学的3期多中心、开放性试验（pathfinder10）。该试验主要指标终点为出血事件数量，主要研究者为中国医学科学院血液病医院杨仁池教授。

2.科笛生物盐酸米诺环素泡沫剂拟纳入优先审评，治疗痤疮

7月24日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，科笛集团全资附属公司科笛生物申请的盐酸米诺环素泡沫剂拟纳入优先审评，适用于9岁及以上儿童和成人患者的非结节性中度至重度寻常痤疮炎症性病变的局部治疗。根据科笛生物公开资料，这是该公司自Foamix Pharmaceuticals授权引进的一款外用4%米诺环素泡沫剂（CU-10201），美国FDA已于2019年批准该产品用于治疗中度至重度寻常痤疮。寻常痤疮是一种慢性炎症性皮肤病，特征为开放性或闭合性粉刺及炎性病变（如丘疹、脓疱或结节）。寻常痤疮往往会导致严重的身心疾病，如永久性疤痕、自我形象不佳、抑郁及焦虑，尤其是在青少年及年轻人中。寻常痤疮有多种病因，包括炎症及感染。毛囊及伴随的皮脂腺阻塞、痤疮角化杆菌的毛囊定植以及多种促炎细胞因子的产生，均可能导致非炎症性及炎症性病变的形成。公开资料显示，米诺环素是一种用于治疗细菌感染及寻常痤疮的四环素抗生素，它通过阻止胺基酸进入核糖体，从而抑制细菌肽链的形成。米诺环素对多种微生物具有广谱抗菌活性，包括痤疮棒状杆菌及皮肤感染中报告的其他病原体，如金黄色葡萄球菌、链球菌、铜绿假单胞菌及表皮葡萄球菌耐甲氧西林菌株。此外，米诺环素也具有抗炎作用，可通过释放TNFα/INF-γ帮助缓解寻常痤疮及降低促炎细胞因子的分泌以抑制细胞凋亡。根据科笛集团招股书介绍，与其他主要的抗痤疮抗生素相比，外用米诺环素泡沫的副作用更少、耐药性更低及患者配合度更高；米诺环素的高度亲脂性使其能够集中于毛囊与皮脂腺中。此外，现有临床可用的米诺环素产品主要是口服药物。而通过使用外用配方，CU-10201可被输送至痤疮部位，从而显著降低全身性暴露及相关不良事件的发生率。

3.恒瑞医药公布“双艾”组合肝癌一线治疗3期临床优异结果

7月24日，恒瑞医药“双艾”组合国际多中心关键3期CARES-310（SHR-1210-310）研究发表于《柳叶刀》（The Lancet）。据悉，该研究比较了卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼（“双艾”方案）与多激酶抑制剂索拉非尼（sorafenib）相比作为不可切除肝细胞癌的一线治疗的疗效和安全性，由南京金陵医院肿瘤中心秦叔逵教授担任全球主要研究者，全球13个国家和地区的95家中心共同参与。与单独抗血管生成治疗相比，免疫检查点抑制剂联合抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂此前已被证明能够提高晚期实体瘤总生存率，但尚未在肝细胞癌中得到证实。因此，CARES-310研究旨在比较与对照药相比，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者有效性和安全性。根据恒瑞医药公开资料介绍，卡瑞利珠单抗为一款人源化抗PD-1单克隆抗体，已在中国获批经典型霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、鳞状/非鳞状非小细胞肺癌、食管鳞癌、鼻咽癌等不同适应症。阿帕替尼是一款靶向VEGFR2的口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），已在中国获批治疗晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌和肝细胞癌。基于CARES-310研究结果，“双艾”组合已经于今年1月在中国获批晚期肝细胞癌一线治疗适应症。该研究认为，卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼（“双艾”方案）与多激酶抑制剂索拉非尼相比，在不可切除的肝细胞癌患者的无进展生存期和总生存期方面显示出具有统计学意义和临床意义的益处，为该人群提供了一种新的有效的一线治疗选择。该研究成果已作为突破性摘要（LBA）在2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上进行口头报告。

4. Kodiak抗VEGF眼科新药KSI-301 III期研究出现白内障风险

7月24日，Kodiak Sciences宣布了在研抗体偶联生物聚合物（antibody biopolymer conjugate，ABC）tarcocimab tedromer（KSI-301）用于治疗视网膜血管疾病的3项III期研究的顶线结果。然而，2项研究结果表明接受KSI-301治疗的患者白内障发病率增加，Kodiak决定终止该药物的临床开发计划。受此消息影响，该公司股价当日大跌60.15%。KSI-301是基于ABC平台开发的一款抗VEGF药物，旨在延长药物在眼部组织的作用时间，从而改善视网膜血管疾病患者的预后，并为糖尿病眼病患者提供早期治疗和预防视力丧失的方案。本次公布的是III期DAYLIGHT研究、GLEAM研究和GLIMMER研究的顶线结果。DAYLIGHT研究达到了主要终点，在3个月治疗后，与阿柏西普治疗相比，接受KSI-301治疗患者的最佳矫正视力（BCVA）评分改善更明显。此外，KSI-301的安全性及耐受性良好，同时眼内炎症发生率较低。GLEAM和GLIMMER研究是2项设计相同、随机、双盲、阳性对照的III期研究，旨在评估KSI-301对比阿柏西普在既往未接受过治疗的糖尿病性黄斑水肿（DME）患者中的疗效与安全性。结果显示，这2项研究没有达到主要终点，即与接受阿柏西普治疗相比，接受KSI-301治疗的患者没有表现出明显的视力改善。然而，随着时间的推移，研究人员在GLEAM和GLIMMER研究KSI-301治疗组的部分患者中观察到了白内障的发生。不过在为期一年的DAYLIGHT研究期间，接受KSI-301或阿柏西普治疗的湿性AMD患者中均未观察到白内障的发生。尽管KSI-301显示出了治疗潜力，但Kodiak还是决定终止该药物的进一步临床开发计划。Kodiak首席执行官Victor Perlroth博士表示：“目前尚不清楚是什么原因导致DME患者在接受KSI-301治疗后白内障发病率增加。但鉴于这些发现和结果，我们将停止该项目的临床开发。”

5.针对HIV感染，歌礼皮下注射抗PD-L1抗体恩沃利单抗2期临床结果公布

7月25日，歌礼宣布其在研产品ASC22（恩沃利单抗）联合西达本胺用于人类免疫缺陷病毒（HIV）感染功能性治愈的2期临床结果，在第12届国际艾滋病协会HIV科学会议上公布。这项研究者发起的2期试验由上海市公共卫生临床中心感染与免疫科副主任医师陈军博士领导，共入组了15名已实现病毒学抑制的HIV感染者。公开资料显示，ASC22是一款可皮下注射的抗PD-L1单域抗体，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路发挥治疗作用，具有重建慢性病毒感染患者病毒特异性免疫应答的潜力。2021年11月，歌礼宣布从苏州康宁杰瑞获得ASC22全球独家开发和商业化权益，用于治疗包括乙型肝炎和艾滋病在内的所有病毒性疾病。值得注意的是，该产品治疗微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）晚期实体瘤的适应症已在中国获批。西达本胺是微芯生物开发的一款亚型选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，已在中国获批用于治疗外周T细胞淋巴瘤、乳腺癌等适应症。此次公布结果的2期临床试验旨在评估ASC22联合西达本胺在HIV感染者中对被感染的潜伏期细胞病毒储存库的疗效。在为期12周的治疗中，受试者每4周进行皮下注射一次ASC22，并联合每周两次口服10毫克西达本胺，同时维持抗逆转录病毒治疗（ART）。受试者接受24周随访，并检测细胞相关HIV RNA、血浆HIV RNA、总HIV DNA、整合HIV DNA以及HIV特异性CD8+ T细胞功能水平变化。研究结果显示，ASC22联合西达本胺疗法具有良好的耐受性，且有效地激活了潜伏的HIV病毒库。受试者第8周和第12周的细胞相关HIV RNA与基线水平相比显著增加，平均增幅分别为4.27倍和3.41倍。HIV细胞相关RNA与总DNA的比值也呈现相同的趋势。

6.CSF-1R单抗II期研究成功，拟申报上市

7月24日，Syndax Pharmaceuticals和Incyte共同宣布，抗CSF-1R单抗axatilimab在既往接受过二线及以上治疗后疾病进展的慢性移植物抗宿主病（GVHD）成人和儿童患者中的II期AGAVE-201研究取得了积极的关键数据。AGAVE-201研究是一项随机、开放标签的II期临床试验，共纳入241例既往接受治疗后疾病进展的复发性或难治性活动性慢性GVHD成人和儿童患者，旨在评估不同剂量axatilimab（每两周1次0.3mg/kg，每两周1次1mg/kg或每四周1次3mg/kg）的有效性、安全性和耐受性。研究的主要终点是每个剂量组实现客观缓解（ORR）的患者比例。结果显示，所有剂量组均达到了主要终点，低中高剂量组的ORR分别为74%、67%和50%。在得到缓解的0.3mg/kg剂量组患者中，60%患者的病情在第12个月时仍然保持缓解。该人群的中位缓解持续时间尚未达到。而且，55%患者的症状在临床意义上改善。此外，关键亚组患者的病情亦得到缓解，包括既往接受芦可替尼（74%）、贝舒地尔（23%）、伊布替尼（31%）的患者。最常见的不良事件（AE）与靶向抑制CSF-1R产生的效应相关，并与既往研究一致。在总体人群中，超过20%患者的AE包括天冬氨酸氨基转移酶、血肌酸磷酸激酶、脂肪酶、血乳酸脱氢酶、丙氨酸氨基转移酶水平升高和易疲劳。严重不良事件（SAE）的发生率为42.3%（101例），其中15.5%（37例）患者因AE中断治疗。axatilimab是一种靶向集落刺激因子-1受体（CSF-1R）的单抗。CSF-1R是一种细胞表面蛋白，被认为可以控制单核细胞和巨噬细胞的存活和功能。在临床前模型中，靶向CSF-1R抑制信号传导可以减少疾病介导巨噬细胞及其单核细胞前体的数量，这已被证明在慢性GVHD和特发性肺纤维化（IPF）等潜在疾病的纤维化疾病过程中起关键作用。

7.预防每年造成超13万新生儿死亡的疾病，辉瑞疫苗2期临床结果积极

近日，辉瑞（Pfizer）公司宣布，其六价荚膜多糖（CPS）B组链球菌（GBS）候选疫苗GBS6，在一项2期临床试验中获得积极结果。GBS6用于给母亲接种，以保护婴儿免受侵袭性GBS疾病的影响。数据显示，GBS6激发针对疫苗中包含的6种血清型的强大母源抗体应答，这些抗体有效地传递给婴儿。2期研究免疫原性数据表明，GBS6可为新生儿提供有意义的抗侵袭性GBS疾病的保护。这一成果发表在《新英格兰医学杂志》上，并将为计划中的3期临床开发计划提供洞见。GBS是一种常见的细菌，主要在出生后3个月内可引起婴儿的严重疾病，包括败血症、肺炎和脑膜炎。GBS6是一款由六价荚膜多糖（CPS）与基因解毒白喉毒素交叉反应物质（CRM）偶联产生的在研母体疫苗，以帮助预防新生儿侵袭性B组链球菌疾病。在怀孕期间，抗体会主动从母亲的血液中，穿过胎盘并转移到胎儿体内。这种自然过程被称为经胎盘抗体转移。预期用于预防小婴儿疾病的孕妇疫苗依赖于这种经胎盘抗体转移过程。当孕妇接种疫苗后，她的免疫反应会产生特异性抗体，然后这些抗体可以转移到胎儿身上。这种来自母亲的保护被称为“母体免疫”，帮助婴儿在其免疫系统仍在发育的最脆弱的出生后最初几个月抵抗潜在感染。在《新英格兰医学杂志》发表的研究重点是在南非评估360例18-40岁健康妊娠个体及其婴儿的安全性和免疫原性。这项研究结果显示，母亲接种疫苗后所生婴儿体内的抗CPS IgG浓度>0.184 µg/mL。免疫原性最强的制剂达到57%-97%的血清应答率。在母亲和婴儿中，疫苗组和安慰剂组的安全性特征相似。局部反应通常为轻度或中度，持续时间较短，最常报告的事件为注射部位疼痛。

8.半年一针就能控制高血压！NEJM发布创新RNAi疗法的积极临床结果

近日，Alnylam Pharmaceuticals宣布，《新英格兰医学杂志》（NEJM）刊登了该公司针对肝脏表达的血管紧张素原（AGT）所开发的高血压RNAi（RNA interference）疗法zilebesiran的1期研究结果。该报告的关键数据显示，在1期研究中，与安慰剂相比，zilebesiran对血清AGT的降低具有剂量依赖性，并且实现了24小时内持久的血压控制——在单次使用剂量≥200 mg的zilebesiran后疗效可持续6个月。Zilebesiran还表现出可接受的安全性，这些结果支持继续对该疗法进行临床开发。Zilebesiran是一款靶向表达血管紧张素原的mRNA的RNAi疗法。血管紧张素原是血管紧张素的前体。通过降低肝脏中血管紧张素原的生成，该药可以降低血管紧张素的水平，从而达到一致且持久的血压降低。该研究在107名轻度至中度高血压患者（zilebesiran，80人；安慰剂，32人）中进行。在研究的A部分中，患者以2:1的比例随机接受单次递增剂量的zilebesiran皮下注射（10、25、50、100、200、400或800 mg）或安慰剂。研究的B部分评估了zilebesiran（800 mg）在低盐和高盐饮食条件下对血压的影响，E部分评估了zilebesiran（800 mg）与irbesartan（一种血管紧张素II受体阻滞剂）联合用药的影响。研究的主要终点是不良事件（AE）的发生频率。58名（72%）接受zilebesiran治疗的患者和28名（88%）接受安慰剂治疗的患者报告了不良反应。最常见的治疗相关不良事件是5名（6%）接受zilebesiran治疗的患者出现轻微、短暂的注射部位不良反应。没有观察到需要干预的低血压、高钾血症或肾功能恶化事件。次要和探索性终点包括血清AGT相对于基线时的变化、药代动力学和血压相比于基线时的变化。在研究的A部分中，与安慰剂相比，zilebesiran对血清AGT的降低具有剂量依赖性，且持续时间长达6个月。

9.勃林格殷格翰小细胞肺癌新药DLL3/CD3双抗临床试验在华正式获批！

7月24日，勃林格殷格翰宣布，旗下BI764532（DLL3/CD3双抗）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心临床试验批准，该试验是一项在复发性/难治性广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）和其他复发性/难治性神经内分泌癌患者中评价静脉输注用BI764532的开放性、多中心、II期剂量选择试验。BI764532通过对表达δ样3（DLL3）分子的癌症细胞诱导免疫介导性杀伤，以SCLC为代表的神经内分泌肿瘤DLL3表达率高，是BI764532的重要潜在目标。SCLC是一种低分化神经内分泌肿瘤，具有恶性程度高、增殖快和转移早的特点。抑制Notch信号通路的配体DLL3已被证实在神经内分泌肿瘤细胞表面高表达，是一个非常有前景的治疗靶点。而BI764532作为一种DLL3/CD3双特异性抗体，通过CD3靶点结合T细胞表达的CD3后激活T细胞并作用于表达有DLL3分子的癌细胞，从而达到治疗的目的，由于包括SCLC在内的神经内分泌肿瘤DLL3的高表达率，BI764532或能够覆盖大部分人群，填补临床未尽之需。从目前BI764532披露的研究数据来看，在所有接受BI764532的受试者中，客观缓解率（ORR）为18%，疾病控制率（DCR）为41%。在接受≥90μg/kgBI764532治疗的受试者中，总体ORR为25%，其中SCLC受试者ORR26%，epNEC（肺外神经内分泌瘤）受试者ORR19%，大细胞神经内分泌癌（LCNEC）受试者的ORR为60%。值得一提的是，在所有接受≥90μg/kgBI764532的受试者中，均观察到了肿瘤的缩小，反应持续时间久。BI764532在SCLC乃至神经内分泌瘤领域已经展现出初步的治疗效果，未来仍然需要进一步深入探索和研究，以更好地了解其治疗的真正潜力。

10.阿斯利康超35亿美元合作开发的ASO疗法在中国获批临床

7月24日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网公示，阿斯利康（AstraZeneca）1类新药eplontersen注射液获得临床试验默示许可，拟用于治疗遗传型和野生型转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）成人患者，以减少心血管死亡和心血管相关住院。公开资料显示，这是阿斯利康超35亿美元合作开发的一款反义寡核苷酸（ASO）疗法，已于今年3月在美国递交上市申请。ATTR-CM是一种全身性的进行性致命疾病，可导致患者在确诊后四年内发生进行性心力衰竭和死亡。患者由于衰老或基因突变，导致转甲状腺素蛋白（TTR）淀粉样蛋白错误折叠，并作为淀粉样纤维在心肌中沉积，从而损害相应器官组织的正常功能，并最终导致死亡。公开资料显示，eplontersen是采用Ionis Pharmaceuticals公司反义寡核苷酸配体偶联（LICA）技术开发的一款ASO药物。ASO药物的单链DNA分子通过与特定RNA序列的结合，可以导致mRNA的降解，或者改变mRNA的剪接，从而达到在mRNA水平靶向疾病潜在机制，治疗疾病的效果。Eplontersen可以将ASO药物与能和细胞表面特定受体结合的配体分子偶联在一起。它被设计为一月一次，可由患者自己皮下注射，通过抑制TTR蛋白的生产，从而治疗遗传性与非遗传性的淀粉样变性多发性神经病。根据ClinicalTrials网站，目前eplontersen正在开展多项临床试验，包括分别针对ATTR-CM和淀粉样蛋白TTR多发性神经病（ATTR-PN）的3期临床试验。此前，eplontersen已在治疗ATTRv-PN患者的3期临床研究中达到了所有共同主要终点和次要终点。目前，这款疗法治疗ATTRv-PN的注册申请正在接受FDA审评。

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